L’absence de seins écarte les pubertés d’origine centrale. Pilosité pubienne en avance (« premature pubarche »), odeur corporelle, acné, accélération de la croissance avec avance de l’âge osseux sont les signes d’un excès d’androgènes qui peut se produire dans l’enfance, et qui motivent la consultation de parents étonnés qui pensent en général que la puberté commence à un âge anormal. Dans la très grande majorité des cas, il s’agit d’une condition bénigne à la limite supérieure de la physiologie, une activité surrénalienne (« adrenarche ») qui commence en avance (« premature adrenarche ») et de façon plus marquée que la moyenne. Mais d’autres diagnostics sont possibles.

1 – Hyperandrogénies d’origine surrénalienne

1.1 – Adrenarche et premature adrenarche

Des signes plus ou moins marqués d’hyperandrogénie surviennent normalement chez beaucoup de filles vers l’âge de 8 ans : pilosité pubienne (> 80 %), odeur corporelle avec cheveux gras (25 %), lorsque la zone réticulée se développe dans le cortex surrénalien et commence à produire des androgènes faibles (DHEA, SDHEA, delta-4-androstènedione) en quantité. Ces androgènes surrénaliens sont convertis en testostérone et DHT dans le follicule pileux et donnent à certains enfants les signes remarqués par les parents. 

Premature adrenarche est un diagnostic par défaut, qu’il ne faut porter qu’après avoir éliminé une cause pathologique d’hyperandrogénie. Notamment, il n’est pas question de parler de premature adrenarche sans avoir éliminé une tumeur surrénalienne par l’imagerie, et sans avoir dosé la 17-OHP sous synacthène et la testostérone. Il ne faut pas non plus porter ce diagnostic s’il y a une hypertrophie clitoridienne, évocatrice au premier chef de tumeur cortico-surrénalienne. En l’absence d’activité ovarienne, il n’y a pas de développement des seins (voir le cas particulier des «transient thelarche»). 

Biologie

Contrairement à une idée reçue, il n’y a pas de surproduction évidente des stéroïdes surrénaliens :

• S-DHEA : la moyenne est 2,2 µmol/L (extrêmes 0,7-5,9 µmol/L) (normes dans la population générale : filles entre 6 et 8 ans : moyenne 0,5 µmol/L, extrêmes : 0,02-3 µmol/L : les seuils proposés pour le diagnostic de premature adrenarche varient dans la littérature entre 1,8 et 3,5 µmol/L, mais n’ont pas de validité car des signes d’hyperandrogénie peuvent se produire avec des valeurs plus basses de S-DHEA, comme ne pas se produire avec des valeurs supérieures. Le mieux est donc d’écarter le S-DHEA comme critère diagnostique, d’autant qu’elle peut être élevée dans les tumeurs cortico-surrénaliennes ;
• DHEA 8,8 nmol/L (de 4 à 22,4 nmol/L), pour des valeurs normales à 7-8 ans entre 1,2 et 11,2 nmol/L. La DHEA s’élève à 5-22 nmol/L sous synacthène, vs 2-15 nmol/L chez les enfants contrôles, ne donnant aucune valeur ajoutée à ce test ;
• testostérone strictement normale (< 0,1-0,34 ng/mL ou < 0,35-1,17 nmol/L) (dosage RIA classique), comparées aux valeurs < 0,1-0,40 ng/mL (< 0,35-1,4 nmol/L) de filles normales du même âge. Une testostérone élevée au delà de 0,40 ng/mL (1,4 nmol/L) doit donc évoquer une cause pathologique ;
• cortisol de base (150-363 nmol/L) ou post-ACTH (549-684 nmol/L) normal dans la premature adrenarche ;
• 17-OH-progestérone est normale de base ou après stimulation par l’ACTH (2,6-4,7 nmol/L), de même que le composé S (désoxycortisol) de base ou stimulé par l’ACTH (> 1-3,8 nmol/L), deux stéroïdes qui pourraient signer une forme non classique de déficit en 21-hydroxylase ou en 11-ß-hydroxylase ;
• delta-4-androstènedione entre 1,7 et 6,6 nmol/L de base et s’élève à 2,3-6,6 nmol/L sous stimulation par l’ACTH, des valeurs un peu plus élevées en moyenne que les sujets contrôles (0,5-5 nmol/L de base et 0,5-6 nmol/L après stimulation), mais non discriminantes ;
• ACTH normal ;
• LH et FSH toujours basses excluent une cause centrale, en accord avec l’absence de seins.
  La production d’androgènes surrénaliens est donc permissive du phénomène de premature adenarche, mais non la cause directe, qui se situe plutôt dans la capacité du follicule pileux à convertir les androgènes surrénaliens en testostérone et DHT et dans les effets de la DHT sur le follicule (poils, acné, odeur), ainsi que dans la capacité des chondrocytes à répondre aux androgènes et aux œstrogènes aromatisés qui en proviennent (avance staturale modeste, avance osseuse).

1.2 – Déficit « non classique » en 21-hydroxylase (voir ici) 

Les formes non classiques des mutation de CYP21A2 peuvent rester asymptomatiques ou se manifester par des signes d’hyperandrogénie variables : avance staturale avec avance de l’âge osseux, apparition en avance (parfois chez un jeune enfant) d’une pilosité pubienne (« premature pubarche »), acné, parfois hypertrophie clitoridienne isolée (> 9 mm). En France, elles sont la cause de 4 % des hyperandrogénies de l’enfance. Il n’y a pas de risque d’insuffisance surrénalienne. 

1.3 – Tumeurs cortico-surrénaliennes

Les tumeurs cortico-surrénaliennes sont une étiologie très rare, mais redoutable qu’il faut toujours avoir à l’esprit devant des signes d’hyperandrogénie (voir ici). C’est LE diagnostic à ne pas manquer lorsqu’on est face à une pilosité pubienne en avance. 50-84 % des cortico-surrénalomes donnent une virilisation franche et évolutive : poils pubiens, augmentation du clitoris, acné, croissance et maturation squelettique accélérées) par sécrétion excessive d’androgènes. Ces signes de virilisation sont soit seuls présents (40 % des cas) soit associés à un syndrome de Cushing (25 % des cas). C’est l’imagerie, dans un contexte clinique et hormonal généralement inquiétant, qui fait le diagnostic. 

1.4 – Maladie de Cushing

La maladie de Cushing peut donner des signes d’hyperandrogénie (duvet, poils, acné) liés à la surproduction d’androgènes surrénaliens, mais comme elle ralentit la croissance (88 % des cas), et s’accompagne d’une prise de poids rapide (85 %), son diagnostic est souvent assez facile. 

1.5 – Déficits enzymatiques surrénaliens très rares

Ils sont rarissimes, avec seulement quelques cas décrits :

• mutations de la 11-ß-hydroxylase (CYP11B1) (filles et garçons) La littérature décrit 3 cas de mutations (filles) se révélant par une pilosité pubienne et une avance de l’âge osseux. Il y a élévation de la delta-4-androstènedione et de la testostérone, à un moindre degré de la 17-OH-P et du S-DHEA, mais le diagnostic est affirmé par des concentrations très anormales de 11-désoxycortisol (composé S) et l’analyse génomique ;
• mutations de HSD3B2 (3ß-hydroxystéroïde déshydrogénase) est extrêmement rare. Les formes non classiques peuvent se traduire par une pilosité l’enfant. Il peut exister une petite élévation de la DHEA, de la delta-4-androstènedione et de la 17-OH-P, mais le diagnostic se fait sur une élévation majeure de la 17-OH-prégnénolone, de base (> 29 nmol/L) ou après stimulation par le Synacthène (> 201 nmol/L) ;
• déficit d’activité de la 11-ß- hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 par mutation de HSD11B1 (11-ß-HSD1, déficit vrai de la cortisone réductase) et mutation de H6HPDH (Hexose-6-phosphate) son cofacteur créant un déficit apparent en cortisone réductase. Il y a diminution de la conversion de cortisone en cortisol, élévation de l’ACTH qui entraîne S-DHEA élevé et DHEA très élevée (21 nmol/L) Observé chez une fille de 7 ans avec adrenarche exagérée, âge osseux à 9 ans ;
• mutation de PAPSS2. SULT2A1 est l’enzyme majeure de la sulfatation de la DHEA dans les glandes surrénales. Le donneur de sulfate PAPS est synthétisé par les deux isoformes PAPSS1 et PAPSS2 de la PAPS synthase. Si PAPSS2 est muté, la DHEA ne peut être inactivée par sulfatation en S-DHEA. La DHEA est élevée et contraste avec unS-DHEA effondré. L’augmentation de la DHEA augmente la conversion en androgènes. Il existe une atteinte osseuse spondylo-épiphyso-métaphysaire ;
• Autonomie surrénalienne du syndrome de McCune-Albright (filles) par mutation activatrice somatique de GNAS1 au niveau surrénalien : pilosité pubienne, âge osseux avancé, S-DHEA élevé, avec ou sans autres signes du syndrome (taches cutanées et atteinte osseuse) ;
• Résistance aux glucocorticoïdes par mutation de NR3C1 (récepteur aux glucocorticoïdes). Du fait de la résistance partielle, il y a augmentation de l’ACTH qui entraîne un excès de production d’androgènes par les surrénales. S-DHEA est élevé. Le cortisol libre urinaire est élevé. Les manifestations cliniques sont assez vagues et concernent surtout les adolescents (acné et hirsutisme) et les adultes. 

2 – Hyperandrogénies d’origine gonadique

Pilosité et signes d’hyperandrogénie de l’enfance et de production des androgènes augmentée par les ovaires, pas d’excès de production des androgènes surrénaliens. 

• Tumeur ovarienne
Tumeur ovarienne sécrétant des androgènes (± associée au syndrome de Peutz-Jeghers). Il arrive que ces tumeurs soient associées au syndrome de Peutz-Jeghers. La testostérone est élevée, LH et FSH effondrées (pas toujours). AMH et inhibine B sont élevées si une composante Sertolienne est présente dans la tumeur. Le diagnostic est fait par l’imagerie. L’histologie révèle une tumeur ovarienne :

• à cellules de Sertoli-Leydig,
• à cellules de Leydig (sans mutation du récepteur LH),
• à cellules de Sertoli (puberté précoce isosexuelle),
• de la granulosa juvénile (puberté précoce isosexuelle),
• gonadoblastome.

• Mutation du récepteur de l’insuline 
Résistance à l’insuline avec hyperandrogénie ovarienne.

3 – Androgènes exogènes

Comme il s’agit du contact cutané prolongé (co-sleeping) d’un enfant avec un adulte ayant appliqué une crème contenant de la testostérone ou de la dihydrotestostérone, cela a peu de chances de se produire pour une une fille de cet âge.