Pilosité pubienne en avance (« premature pubarche »), odeur corporelle, acné, accélération de la croissance avec petite avance de l’âge osseux sont les signes d’un excès d’androgènes qui peut se produire dans l’enfance, et qui motivent la consultation de parents étonnés qui pensent en général que la puberté commence à un âge anormal. 

1 – Hyperandrogénies d’origine surrénalienne

1.1 – Adrenarche et premature adrenarche ne se discutent pas avant 6 ans

1.2 – Déficit « non classique » en 21-hydroxylase dû : 

• dans 40 % des cas à la présence de 2 mutations peu sévères de CYP21A2 (activité enzymatique résiduelle de 20 à 50 %) : les plus fréquentes sont V281L (55 %), P30L (4 %) et P453S (4 %),
• dans 60 % des cas à une mutation sévère (forme classique) associée à une mutation peu sévère.

Clinique

Les formes non classiques peuvent rester asymptomatiques ou se manifester par des signes d’hyperandrogénie variables : avance staturale avec avance de l’âge osseux, apparition en avance (parfois chez un jeune enfant) d’une pilosité pubienne (« premature pubarche »), acné, parfois hypertrophie clitoridienne isolée (> 9 mm). En France, elles seraient la cause de 4 % des hyperandrogénies de l’enfance (ce pourcentage n’est pas fermement établi). Il n’y a pas de risque d’insuffisance surrénalienne. 

Diagnostic :

• le dosage de 17-OHP de base doit obéir à des conditions strictes : matin 8 h ou phase folliculaire. Le diagnostic est quasi certain si la 17-OHP basale est > 10 ng/mL (30 nmol/L), mais 8 à 10 % des formes non classiques ont des taux de 17-OHP < 1-2 ng/mL. Attention toutefois aux cortico-surrénalomes qui peuvent produire de la 17-OHP ;
• le test au synacthène® (250µg iv) est le seul critère diagnostique hormonal fiable. Une 17-OHP > 20 ng/m affirme le diagnostic. Les réponses < 10 ng/mL, s’observent chez les sujets hétérozygotes. Entre 10 et 20 ng/mL, seul le séquençage du gène CYP21A2 permet de distinguer un sujet atteint d’un hétérozygote ;
• le séquençage du gène CYP21A2 assure le diagnostic et le conseil génétique ;
• la Δ4-androstènedione est souvent dans les zones supérieures des normes ; 
• la testostérone semble se situer dans les valeurs supérieures des normes, vers 0,45-0,50 ng/mL (dosage classique).

1.3 – Les tumeurs cortico-surrénaliennes

Elles sont une étiologie très rare, mais redoutable qu’il faut toujours avoir à l’esprit devant des signes d’hyperandrogénie. C’est LE diagnostic à ne pas manquer lorsqu’on est face à une pilosité pubienne en avance. 50-84 % des cortico-surrénalomes donnent une virilisation franche et évolutive (poils pubiens, hypertrophie marquée du clitoris, acné croissance et maturation squelettique accélérées) par sécrétion excessive d’androgènes. Ces signes de virilisation sont seuls présents (40 % des cas) ou associés à un syndrome de Cushing (25 % des cas). Il faut rechercher attentivement une hémi-hypertrophie d’un syndrome de Wiedemann-Beckwith et un syndrome familial de Li-Fraumeini (15 % des cas).

C’est l’imagerie, dans un contexte clinique et hormonal généralement inquiétant, qui fait le diagnostic. 

Biologie :

• la concentration de S-DHEA circulante est presque toujours très élevée (1,2-132 µmol/L) : des valeurs au delà de 8-9 µmol/L ne sont pas observées dans la premature adrenarche ;
• la delta-4 androstènedione est également le plus souvent très élevée (6-122 nmol/L) : elle ne dépasse pas 6 nmol/L dans la premature adrenarche ;
• la testostérone varie de 0,1 à 18 nmol/L (0,03 à 5 ng/mL). Des valeurs élevées ou très élevées de testostérone, au delà de 0,5 ng/mL sont très évocatrices du diagnostic de tumeur surrénalienne lorsqu’on explore une pilosité pubienne apparemment isolée, sans augmentation de taille du pénis ; 
• le cortisol libre urinaire est très élevé dans les cas avec hypercorticisme (25 %) pouvant être > 1 000 µg/jour ; 
• l’ACTH est effondré.

L’imagerie affirme le diagnostic : moins l’échographie, qui peut être faite rapidement mais peut manquer de petites tumeurs que l’IRM, examen clé, détecterait. Les tumeurs sont généralement de diamètre > 5 cm, avec fréquemment une prise hétérogène de contraste. Il faut chercher des métastases ainsi qu’une invasion des organes adjacents et des veines rénales et cave inférieure.

1.4 – Maladie de Cushing

Elle peut donner des signes d’hyperandrogénie (duvet, poils, acné) liés à la surproduction d’androgènes surrénaliens. Mais comme elle ralentit le plus souvent la croissance (88 % des cas), et s’accompagne d’une prise de poids rapide (85 %), son diagnostic est assez facile (voir « Un enfant ou un adolescent sans antécédent qui prend du poids trop rapidement« ).

1. 5 – Déficits enzymatiques surrénaliens très rares 

Ils sont rarissimes, avec seulement quelques cas décrits :

• déficit en 11-ß-hydroxylase (CYP11B1) (filles et garçons) La littérature décrit 3 cas de mutations (filles) se révélant par une pilosité pubienne et une avance de l’âge osseux. Il y a élévation de la delta-4-androstènedione et de la testostérone, à un moindre degré de la 17-OH-P et du S-DHEA, mais le diagnostic est affirmé par des concentrations très anormales de 11-désoxycortisol (composé S) et l’analyse génomique ;
• mutations de HSD3B2 (3ß-hydroxystéroïde déshydrogénase) est extrêmement rare. Les formes non classiques peuvent se traduire par une pilosité. Il peut exister une petite élévation de la DHEA, de la delta-4-androstènedione et de la 17-OH-P, mais le diagnostic se fait sur une élévation majeure de la 17-OH-prégnénolone, de base (> 29 nmol/L) ou après stimulation par le synacthène (> 201 nmol/L) ; 
• déficit d’activité de la 11-ß hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 par mutation de HSD11B1 (11-ß-HSD1, déficit vrai de la cortisone réductase) et mutation de H6HPDH (Hexose-6-phosphate) son cofacteur créant un déficit apparent en cortisone réductase. Il y a diminution de la conversion de cortisone en cortisol, élévation de l’ACTH qui entraîne S-DHEA élevé et DHEA très élevée (21 nmol/L) Observé chez une fille de 7 ans avec adrenarche exagérée, âge osseux à 9 ans ;
• mutations de PAPSS2. SULT2A1 est l’enzyme majeure de la sulfatation de la DHEA dans les glandes surrénales. Le donneur de sulfate PAPS est synthétisé par les deux isoformes PAPSS1 et PAPSS2 de la PAPS synthase. Si PAPSS2 est muté, la DHEA ne peut être inactivée par sulfatation en S-DHEA. La DHEA est élevée et contraste avec un S-DHEA effondré. L’augmentation de la DHEA augmente la conversion en androgènes. Il existe une atteinte osseuse spondylo-épiphyso-métaphysaire. 

1.6 – Autonomie surrénalienne du syndrome de McCune-Albright

Autonomie surrénalienne du syndrome de McCune-Albright (filles et garçons) par mutation activatrice somatique de GNAS1 au niveau surrénalien : pilosité pubienne, âge osseux avancé, S-DHEA élevé, avec ou sans autres signes du syndrome (taches cutanées et atteinte osseuse) 

1.7 – Résistance aux glucocorticoïdes (mutation de NR3C1, du récepteur aux glucocorticoïdes)

Du fait de la résistance partielle, il y a augmentation de l’ACTH qui entraîne un excès de production d’androgènes par les surrénales. S-DHEA est élevé. Le cortisol libre urinaire est élevé Les manifestations cliniques sont assez vagues et concernent surtout les adolescents (acné et hirsutisme) et les adultes. Bien qu’un tableau de premature adrenarche soit rapporté comme possible chez la fille, il semble très exceptionnel.

2 – Hyperandrogénies d’origine gonadique

2.1 – Tumeur ovarienne sécrétant des androgènes 

Il arrive que ces tumeurs soient associées au syndrome de Peutz-Jeghers. La testostérone est élevée, LH et FSH effondrées (pas toujours). AMH et inhibine B sont élevées si une composante Sertolienne est présente dans la tumeur. Le diagnostic est fait par l’imagerie. L’histologie révèle une tumeur ovarienne :

• à cellules de Sertoli-Leydig,
• à cellules de Leydig (sans mutation du récepteur LH),
• à cellules de Sertoli (puberté précoce isosexuelle),
• de la granulosa juvénile (puberté précoce isosexuelle),
• gonadoblastome.

2.2 – Mutation du récepteur de l’insuline

Résistance à l’insuline avec hyperandrogénie ovarienne.

3 – Contact avec des androgènes exogènes 

Il s’agit du contact cutané prolongé (co-sleeping) d’un enfant avec un adulte ayant appliqué une crème contenant de la testostérone ou de la dihydrotestostérone.