Les pubertés précoces centrales correspondent à l’activation prématurée de la production pulsatile de GnRH hypothalamique. Cette activation prématurée peut résulter de lésions hypothalamiques (puberté précoce centrale organique d’origine tumorale ou d’autre origine), mais elle est le plus souvent d’origine inconnue (puberté précoce centrale idiopathique). Les principales étiologies de puberté précoce centrale tumorale sont indiquées dans le Tableau 1 [1, 2], et sont développées ci-dessous.

1 – Les étiologies des pubertés précoces centrales

IRM crânienne et puberté précoce centrale

Face à une puberté précoce d’origine centrale, la démarche étiologique est dominée par l’imagerie.

Chez la fille

Du fait de l’âge plus précoce de démarrage pubertaire chez la fille repéré aux États-Unis comme en Europe [3-6], la question de l’âge auquel l’imagerie n’est plus nécessaire (car on se trouverait dans les limites physiologiques normales) a été posée. En effet, les limites statistiques « classiques » de l’âge normal de la puberté, 8 à 13 ans, correspondaient aux âges où 95% des filles entraient en puberté dans les années 70. Si 2,5% des filles avaient un développement mammaire qui débutait avant 8 ans dans les années 70-90 (seuil de la puberté précoce), elles sont maintenant 8 à 10%, et le 2,5^epercentile s’est abaissé à 6 ans. Néanmoins, on considère que la limite opérationnelle, celle requérant une attention médicale, doit rester de 8 ans, afin de ne pas méconnaître un processus pathologique responsable du développement pubertaire. 

Les causes organiques de puberté précoce centrale sont dominées par les tumeurs, et la pratique facile, sinon systématique, d’une IRM crânienne devant une puberté précoce chez la fille reste conseillée. Plus concrètement, les études portant sur des grandes séries de pubertés précoces ont montré que des causes organiques, tumorales, pouvaient être détectées même dans les limites normales de la puberté [7-10]. D’une manière générale, la fréquence des causes organiques augmente avec le jeune âge, mais n’est pas nulle lorsqu’on franchit la limite d’âge entre puberté précoce et puberté normale. Dans les séries rapportées de puberté précoce chez la fille, la prévalence de lésions organiques a été comprise entre 8 et 33%, en moyenne autour de 10%, et diminue à près de 2-3% lorsque la puberté précoce débute après l’âge de 6 ans [7, 11]. Les causes organiques n’étaient pas faciles à repérer sur des éléments cliniques, et pouvaient être retrouvées même dans des pubertés avancées (8 à 9 ans), et non précoces, dans 3% des cas [9].

La pratique aujourd’hui consiste à effectuer systématiquement une IRM crânienne devant toute puberté précoce centrale, et à l’effectuer dans les pubertés avancées s’il existe des signes associés. La sémiologie qui guiderait vers une cause tumorale correspond d’une part à celle liée au volume tumoral (symptomatologie visuelle, signes d’hypertension intracrânienne), à l’altération des autres fonctions hypothalamo-hypophysaires (mais l’association d’une activation organique de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, avec un déficit des autres axes est finalement peu fréquentes), ou à des signes propres à la maladie causale (tâches cutanées dans la neurofibromatose). 

Chez le garçon

Le pourcentage de garçons consultant pour une puberté précoce est 5 fois plus faible que le pourcentage de filles. Dans un registre danois de puberté précoce (sujets ayant consulté), on relevait une prévalence de 0,2% chez les filles (avant 8 ans), et de moins de 0,05% chez les garçons (avant 9 ans) [6]. Ceci appelle plusieurs commentaires : la fréquence enregistrée de puberté précoce est très inférieure à la fréquence réelle (entre 2 et 10%), montrant un défaut de consultation manifeste pour ce motif ; l’augmentation du volume testiculaire est difficilement perceptible (au contraire du développement mammaire chez la fille), et/ou la tolérance psychologique à ce développement est meilleure chez le garçon que chez la fille, contribuant au sous-diagnostic plus marqué chez le garçon. L’âge correspondant à – 2 DS du développement testiculaire est passé de 10,25 à 9,6 années entre les années 90 et les années 2000 [5]. Cette faible évolution indique que les limites habituelles de la puberté avancée (< 10 ans) et précoce (< 9 ans) chez le garçon restent valables, même si une anticipation de quelques mois est possible.

La fréquence des différentes étiologies est moins bien précisée chez le garçon, mais la part prise par les causes organiques (lésions du système nerveux central) est plus importante, jusqu’à 40% [11]. Plus l’enfant est jeune, plus la fréquence des causes organiques est forte. Devant une puberté précoce ou avancée dépendante des gonadotrophines, une IRM crânienne est nécessaire. 

2 – Les causes

2.1 – Les hamartomes hypothalamiques

Ils sont la cause la plus fréquente de puberté précoce centrale organique, représentant près de 30-50% des causes organiques de puberté précoce centrale [12, 13]. L’âge médian au diagnostic est de 2,7 années [13], mais une puberté précoce en rapport avec un hamartome a déjà été décrite chez un enfant de 3 mois. Une prise pondérale excessive a été décrite dans 25% des cas, une accélération staturale dans plus de 80% des cas (en rapport avec l’intensité de la puberté). Il n’y a pas d’autre anomalie endocrinienne. Les hamartomes responsables de puberté précoce sont plus gros, et plus souvent en contact avec l’infundibulum ou le tuber cinereum que ceux n’entraînant pas de puberté précoce. La physiopathologie de la puberté précoce reste mal comprise. On a évoqué l’expression ou la production en excès dans l’hamartome de GnRH, GnRH receptor (GnRHR), TGFalpha, KISS1, GPR54, ou GRM1A (un récepteur du glutamate), mais les études comparant les hamartomes associés ou non à une puberté précoce ont donné des résultats contradictoires [14, 15].

2.2 – Les gliomes des voies optiques

Ils représentent près de 20-40 % des pubertés précoces centrales organiques [12, 13]. L’âge médian au diagnostic est de 7 à 8 ans. Une prise pondérale excessive est observée dans 50% des cas, plus rarement une cachexie (10% des cas) [13]. L’association à une NF1 est retrouvée dans 60 à 80% des cas, et la NF1 était connue avant le diagnostic de puberté précoce dans presque la moitié des cas. Chez des sujets présentant une NF1, la survenue d’une puberté précoce se produit dans 5-10% des cas [16] : on considère que la survenue d’une puberté précoce chez un enfant avec NF1 est toujours associée avec une tumeur de la région hypothalamo-hypophysaire [17].

2.3 – Les kystes arachnoïdiens

Ils représentent 5 à 10% des pubertés précoces organiques [12, 13], peuvent être associés à une obésité, des déficits hypophysaires, et souvent des signes neurologiques (céphalées, HTIC).

2.4 – Les tumeurs germinales

Elles sont rarement une cause de puberté précoce centrale organique [12, 13, 18], plus souvent de puberté précoce périphérique chez le garçon. Le signe endocrinien le plus fréquent est le diabète insipide central. Leur localisation peut être pinéale, source de difficulté diagnostique avec le kyste pinéal, retrouvé chez près de 10% de la population normale [19].

2.5 – Autres causes organiques

En dehors de l’irradiation crânienne, qui représente 10 à 20% des pubertés avancées ou précoces centrales organiques [20], les autres causes sont relativement rares, et ne correspondent pas à plus de quelques pour cents des causes organiques Les autres causes organiques de puberté précoce centrale sont indiquées dans le Tableau 1. 

3 – Les causes tumorales de retard de puberté : les hypogonadismes hypogonadotropes acquis

La fréquence des causes tumorales, devant un retard de puberté, est de l’ordre de 5% chez le garçon et de 10% chez la fille [21]. 

Cette différence de fréquence tient simplement au fait que les garçons consultent plus vite pour retard de puberté que les filles : le sex-ratio est de l’ordre de 2 garçons pour une fille [21], mais le retard simple en est la cause dominante chez le garçon. Chez la fille, comme la consultation pour retard de puberté est plus tardive, une bonne partie des retards simples se sont résolus spontanément (et les filles n’ont pas consulté), aboutissant à une fréquence (relative) plus élevée de cause tumorale.

Le déficit gonadotrope s’associe souvent à d’autres déficits anté- et post-hypophysaires (ou parfois à une hyperprolactinémie). Le déficit somatotrope est souvent le plus évident car il entraîne une cassure staturale, contrastant avec l’infléchissement statural progressif du retard simple de croissance et de puberté et avec l’infléchissement statural précoce du panhypopituitarisme congénital. Le développement dans l’enfance d’un déficit anté- et parfois post-hypophysaire suggère avant tout un processus expansif de la région hypothalamo-hypophysaire. 

4 – Le craniopharyngiome

Cette tumeur bénigne, développée dans la région sellaire aux dépens des reliquats de la poche de Rathke, représente 6 à 9% des tumeurs intra-crâniennes de l’enfant. C’est la tumeur cérébrale la plus fréquemment associée à une insuffisance hypophysaire et à un retard pubertaire. Son pic de fréquence se situe entre 6 et 14 ans [22]. 

Le tableau clinique peut associer des signes de déficit anté-hypophysaire (cassure staturale, retard pubertaire, hypothyroïdie), post-hypophysaire (diabète insipide) et un syndrome tumoral (céphalées, vomissements, baisse de l’acuité visuelle par atrophie optique, hémianopsie bitemporale par compression chiasmatique, œdème papillaire).

Le bilan hormonal peut révéler un ou plusieurs déficits hormonaux hypophysaires (FSH et LH, GH, TSH, ACTH et ADH). La prolactinémie peut être normale ou augmentée (hyperprolactinémie de déconnexion). L’âge osseux est souvent retardé par rapport à l’âge chronologique.

La tumeur est le plus souvent supra- et intra-sellaire (70%), parfois strictement intra-sellaire (10%). Elle comporte un contingent charnu et/ou kystique, et souvent des calcifications, visibles chez 70% des patients. 

5 – Les germinomes et autres tumeurs germinales du système nerveux central 

Il s’agit des tumeurs extra-sellaires les plus souvent à l’origine d’un impubérisme, même s’il s’agit de tumeurs rares. Par ordre de fréquence, les manifestations cliniques du germinome sont un diabète insipide, des troubles visuels ou des anomalies de croissance et de puberté. Les anomalies endocriniennes les plus fréquemment rencontrées sont les déficits en ADH et en GH, mais les autres déficits anté-hypophysaires (le déficit gonadotrope en particulier) et l’hyperprolactinémie sont possibles. 

6 – Les adénomes hypophysaires 

Ils sont rares durant l’enfance et l’adolescence. 50% des adénomes hypophysaires survenant avant l’âge adulte sont des adénomes à prolactine, 20% sont des adénomes sécrétant de la GH, et 30% sont des adénomes non sécrétants. L’hyperprolactinémie secondaire à un micro- ou à un macro-prolactinome est exceptionnelle chez l’enfant, entraînant rarement un retard pubertaire (< 10% des cas), plus souvent une galactorrhée avec gynécomastie (50% des cas) [23]. 

7 – L’histiocytose langerhansienne 

Cette maladie, correspondant à une prolifération clonale des histiocytes de Langerhans et de leurs précurseurs, se caractérise par l’infiltration par des cellules histiocytaires chargées de lipides et par des cellules spumeuses de la peau, des organes et des os. Lorsqu’elle infiltre la tige pituitaire et/ou l’hypothalamus, elle peut entraîner un diabète insipide, manifestation clinique révélatrice la plus fréquente, et plus rarement, un déficit somatotrope et un retard pubertaire peuvent survenir. Le diagnostic s’appuie sur la présence de lésions kystiques osseuses (crâne, bassin, côtes, omoplates, os longs des membres, vertèbres), l’atteinte cutanée (dermite séborrhéique), l’atteinte pulmonaire interstitielle, l’atteinte hépatique ou splénique. La confirmation est histologique à partir d’une biopsie tissulaire

8 – L’irradiation crânienne

L’irradiation crânienne à forte dose (> 35 grays), pour une tumeur du système nerveux central (médulloblastome, germinome), peut entraîner une insuffisance hypothalamo-hypophysaire, se manifestant en général progressivement plusieurs années (au moins 2 ans) après l’irradiation. Bien que le déficit somatotrope soit le désordre endocrinien le plus fréquent, un déficit gonadotrope à l’origine d’un retard pubertaire, peut survenir. Une évaluation annuelle du fonctionnement anté-hypophysaire doit faire partie du suivi de ces patients. 

Régis Coutant
Endocrinologie pédiatrique, CHU Angers

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