Le développement des seins commence normalement avec l’activation de la LH déclenchant l’activation des ovaires et la sécrétion d’œstradiol. Des statistiques récentes indiquent que 5 % des filles nordiques ou européennes de souche ont déjà des seins B2 à l’âge de 8 ans, < 1 % à l’âge de 7 ans et 10 % à l’âge de 9 ans. Des dizaines de milliers de petites européennes ont donc des seins apparaissant naturellement, sans aucune pathologie, entre 7 et 9 ans. En contraste, on ne trouve dans toute la littérature pédiatrique que quelques dizaines de cas révélant une cause pathologique. 

ll faut cependant faire un minimum d’examens pour les filles caucasiennes qui développent des seins entre 7 et 9 ans. Il n’en est pas différemment pour les petites filles noires, même si elles développent leur poitrine avec un an d’avance en moyenne sur les petites européennes.

Il peut s’agir d’une puberté précoce « vraie » ou « centrale », c’est à dire d’origine cérébrale (au sens large) ; il peut aussi s’agir d’une sécrétion d’oestradiol d’origine « périphérique », c’est à dire venue des ovaires ou du cortex surrénalien. 

L’interrogatoire des parents précise l’histoire des seins, recherche un saignement vaginal, une éventuelle adoption.

L’examen clinique analyse la présence d’une pilosité pubienne, d’une accélération de la croissance.

Examens complémentaires de première ligne :

• la LH fait la différence entre origine centrale : de 0,1 à 1,5 UI/L de base avec un pic > 5-8 UI/L au test GnRH et origine périphérique : LH « écrasée » : < 0,5 UI/L de base et non stimulable ;
• l’œstradiol n’est pas toujours trouvé élevé dans les pubertés « centrales », mais presque toujours dans les pubertés d’origine périphérique ;
• l’échographie pelvienne permet d’évaluer l’imprégnation oestrogénique de l’utérus (augmentation de volume, changement de forme, ligne de vacuité) et de chercher une tumeur ou un kyste ovarien ; elle ne distingue pas des ovaires stimulés d’ovaires pré-pubères ; 
• avance de l’âge osseux souvent > 1,5 ans ;
• l’IRM cérébrale est faite assez systématiquement ;
• l’IRM des surrénales permet la recherche d’une tumeur sécrétant des oestrogènes si la LH est basse ;
• les études génétiques peuvent révéler des gènes mutés, mais il n’en existe pas encore d’exemples dans cette tranche d’âge. Il faut étudier de près les familles, notamment sous l’angle d’une transmission avec empreinte maternelle.

1 – Les « thelarches transitoires » (transient thelarche, « fausses pubertés »)

Elles sont fréquentes et font l’objet d’erreurs diagnostiques pour les médecins qui croient en voyant des seins que la puberté commence en avance. En effet, ce sont des développements des seins sans activation de la LH, dont la cause n’est pas centrale et qui n’ont aucun caractère pathologique. Depuis longtemps, les pédiatres connaissent les « premature thelarche », développement mammaire transitoire (quelques mois à 2-3 ans) survenant dans la première enfance. Ils connaissent moins les « thelarche transitoires » de la seconde enfance et de la pré-adolescence. L’OMS (WHO) classe ces développements des seins indépendants des gonadotrophines dans les catégories de « premature thelarche » ou « early-normal pubertal variant ». Cette classification ne rend pas les choses très claires. 

Des endocrinopédiatres danois ont récemment observé qu’une « thelarche transitoire » concerne 12 % de la population normale. L’âge de début est 8-9 ans chez 50 % (mimant une puberté en avance) et > 9 ans chez les autres. Ces seins ne traduisent pas le début en avance de la puberté. Comparée au déroulement clinique et biologique de la puberté normale, l’évolution est très atypique. En effet, les seins ne se développent pas au delà du stade B2, et, plus étonnant encore, régressent avant de recommencer à se développer 1 à 4 ans plus tard (1,5 ans en moyenne), lorsque commence la vraie puberté, qui se déroule ensuite normalement. 

Clinique

Le tableau clinique de la « thelarche transitoire » peut commencer avec des poils pubiens (« pubarche ») (50 %), avec une combinaison pilosité pubienne-seins (25 %), avec des seins isolés (25 %). Le début de la puberté normale ne se manifeste par des poils pubiens isolés que chez 15 % des filles. L’utérus ne montre pas d’imprégnation significative (il faut plus d’oestrogènes que pour développer les seins).

Fait caractéristique, aucune élévation de la LH basale n’accompagne le développement mammaire : LH moyenne à 0,06 UI/L (0,03 à 0,15 UI/L). La FSH basale est en moyenne à 2,3 UI/L (0,8 à 2,7). Œstradiol bas (15-62 pmol/L, 4-16 pg/ mL). L’inhibine B (4-33 pg/mL) et l’AMH (11-57 pmol/L) confirment l’inaction ovarienne. L’androstènedione, d’origine quasi exclusivement surrénalienne, va de 0,01 à 3, 6 nmol/L. 

Il ne faut considérer le diagnostic de transient thelarche de la seconde enfance que comme un diagnostic d’élimination, après avoir écarté des étiologies organiques ovariennes et surrénaliennes de puberté d’origine périphérique, elles aussi associées à une LH effondrée.

Mécanismes

Ils sont spéculatifs. Dans certains cas, la pilosité pubienne associée incite à penser que le développement des seins pourrait provenir d’une activité surrénalienne déclenchée en avance, générant des androgènes faibles s’aromatisant dans le tissu mammaire et créant une œstrogénisation locale. Cette œstrogénisation n’irait pas plus loin qu’un petit développement mammaire de courte durée. Une autre possibilité est la production transitoire d’œstrogènes par l’ovaire, en petite quantité, associée à une sensibilité particulière de la glande mammaire aux œstrogènes. Ni l’une ni l’autre de ces hypothèses ne rend compte du caractère transitoire du phénomène.

2 – Pubertés centrales pathologiques des filles

2.1 – Tumeurs et lésions cérébrales

Il y a une cause cérébrale visible à l’IRM chez < 2-6 % des filles d’âge > 7 ans. C’est une prévalence bien inférieure à celle des filles < 6 ans (voir le détail des tumeurs, page 113), mais qui justifie pour beaucoup d’endocrinologues une IRM systématique. Les tumeurs possibles sont : 

• gliomes des voies optiques ou hypothalamiques essentiellement dans le cadre d’une neurofibromatose de type 1 (NF1) souvent déjà connue,
• astrocytome pilocytique (< 2 % des cas),
• kystes arachnoidiens (< 1 %) en général déjà connus avant l’apparition des signes pubertaires,
• hamartome hypothalamique le plus souvent < 4-5 ans, mais possible à tous âges,
• exceptionnellement craniopharyngiome.

2.2 – Causes génétiques

Les mutations perte de fonction de MKRN3 (voir page 115) sont une cause assez fréquente de puberté précoce familiale ou de cas sporadiques. Le développement des seins survient avant 6 ans dans les cas décrits. 
Les défauts génomiques de DLK1 donnent également des pubertés centrales plus précoces).
Défauts cytogénétiques et syndromes (voir page 116).

2.3 – Adénomes gonadotropes 

Les adénomes hypophysaires gonadotropes sécrétants sont extrêmement rares (voir page 116).

2.4 – Adoption

L’adoption par des parents de pays occidentaux de fillettes nées dans des régions du monde défavorisées semble une cause de puberté précoce. 
Dans certaines études, < 3 % des enfants ainsi adoptés ont un début de puberté vers 7 ans, et 10 % vers 8 ans. La biologie est celle d’une puberté normale.

3 – Pubertés précoces « périphériques » des filles 

La LH est basse, < 0,5 UI/L de base et < 5 UI/L au pic d’un test de stimulation par LHRH. L’apparition de seins peut correspondre à :

• Une simple adipomastie chez une fille obèse.
• Des tumeurs ovariennes :
  • kystes ovariens fonctionnels en général asymptomatiques en dehors des seins. L’œstradiol est très élevé, la LH très basse. L’imagerie révèle une masse kystique de dimensions variables ;
  • les mutations somatiques de Gsa donnent un syndrome de McCune-Albright (voir page 116) ;
  • une tumeur de la granulosa de l’ovaire juvénile (JGCTO) est rare (voir page 117).
• Une tumeur cortico-surrénalienne sécrétant majoritairement de l’œstradiol et de l’œstrone (ainsi que d’autres stéroïdes « cliniquement silencieux » comme le 11-désoxycortisol ou la 17-OHP) est tout à fait exceptionnelle (quelques cas publiés) : l’imagerie surrénalienne doit être systématique chaque fois que des seins sont associés à une LH effondrée, ou en présence d’une pilosité pubienne associée. 
• La pseudo-puberté des hypothyroïdies (syndrome de Van Wyk-Grumbach) est due à l’interaction de taux très élevés de TSH avec le récepteur FSH : seins, peu de pilosité, menstruations, galactorrhée. LH et FSH non élevées, TSH > 100 mUI/L, prolactine parfois élevée. 

4 – Une exposition à des œstrogènes

Une exposition à des œstrogènes topiques, transdermiques, ou oraux, survenant dans des circonstances particulières, ingérés subrepticement ou administrés par un proche, pourraient induire un développement mammaire. Nous n’en connaissons pas d’exemple solide.