La survenue d’un diabète insipide est rare dans la première enfance. Il faut en connaître la clinique parfois trompeuse.

Le motif de consultation est le plus souvent la polydipsie. La demande spontanée de boisson d’un petit enfant doit être prise au sérieux, car elle n’est pas banale. Une écoute attentive et l’interrogatoire rigoureux de la mère sont précieux. Dans la journée, l’enfant réclame à boire en tendant son biberon à sa mère, et plus tard en lui demandant à boire. Ce comportement n’est pas rencontré chez des enfants stressés ou ayant des troubles psychogènes. L’attention des médecins doit être éveillée chaque fois qu’une mère raconte cette quête de boisson. Une écoute critique est également primordiale, car il arrive (exceptionnellement) que des mères fassent boire leur enfant en excès, sorte de « potomanie par proxy », alors que celui-ci ne réclame rien. 

La polyurie ne se décèle pas facilement chez un petit enfant. Les parents peuvent remarquer que leur enfant, s’il a déjà acquis la propreté nocturne, se lève la nuit pour uriner. Chez l’enfant plus jeune, les couches « lourdes » ou « trop remplies » ne sont pas des témoins fidèles mais doivent alerter si la mère les évoque. 

Il faut éliminer prioritairement la polyurie d’un diabète, cause fréquente.

IRM

Chez tout enfant dont la mère dit qu’il boit ou urine en excès, il serait dramatique de manquer le diagnostic d’une cause curable. Même si le clinicien hésite sur la réalité de la polyuro-polydipsie, il doit toujours faire rapidement une IRM de la région hypophysaire, l’examen clé qui évite toutes les erreurs, avant même l’étude de la régulation hydrique. Il faut attentivement étudier l’hypophyse postérieure, la tige pituitaire, la région hypophysaire et la région pinéale (IRM avec injection). Même si l’épreuve de restriction hydrique ne démontre pas de diabète insipide vrai, même si la diurèse vérifiée sur 24 h ne dépasse pas les volumes cités, l’IRM est prioritaire devant toute histoire de polyurie. 

• Hypophyse postérieure (« flash »)
L’image normale d’une post-hypophyse fonctionnelle est brillante en T1 sur l’IRM non injectée, et souvent décrite comme un « flash ». Lorsqu’elle ne produit plus suffisamment d’AVP, on ne voit plus la post-hypophyse briller. La disparition du flash authentifie le diabète insipide central, quelle qu’en soit la cause : tumeur germinale, histiocytose, défaut génétique, diabète insipide « idiopathique ». Cependant, il arrive (rarement) que le flash persiste chez un enfant atteint de diabète insipide central de cause génétique. L’absence de flash n’élimine donc pas formellement un diabète insipide central. Un enfant que sa mère fait boire en excès conserve un flash post-hypophysaire normal. Le diabète insipide néphrogénique peut s’accompagner d’une absence de flash post-hypophysaire pour des raisons qui ne sont pas claires. Un petit pourcentage d’enfants normaux n’ont pas de flash post-hypophysaire (ils n’ont pas de diabète insipide non plus). Chez ces enfants, l’absence de flash est une découverte fortuite lors d’une IRM pratiquée pour une autre cause. Même dans ces cas, le radiologue doit étudier la tige, la région pinéale sur les clichés qu’il a faits, et s’enquérir de la diurèse et des boissons de l’enfant, sans toutefois inquiéter les parents

• Tige pituitaire élargienou déformée
On doit bienétudier la tige sur des coupes frontales et sagittales (2-3 mm), de haute résolution pondérées en T1 et T2, avec produit de contraste. Si besoin on peut recourir à des techniques CISS, DRIVE, FIESTA pour affiner l’analyse de la région. On voit bien la tige sur la ligne médiane au dessous du chiasma optique. Elle peut avoir différentes morphologies, courte ou longue, mais doit normalement être d’une largeur < 3 mm, avec un contour régulier sans renflement. Dans de nombreux cas de diabète insipide, la largeur atteint 4 -7 mm, voire plus et est déformée de différentes manières. Devant tout épaississement de tige, il faut répéter les IRM tous les 6 mois pendant les 2 premières années du suivi. Parfois la tige est impossible à distinguer au sein d’une tumeur qui l’englobe et qui peut mesurer 6 à 10 mm, voire plus. La tige infiltrée prend en général le contraste au gadolinium. Il peut s’agir d’une infiltration par des histiocytes (histiocytose langerhansienne) ou par des cellules germinales (tumeur germinale ou germinome). La tumeur, s’il en existe une, prend le contraste : dans ce cas, c’est quasiment toujours une tumeur germinale.

• Tumeur de la région pinéale
En présence d’une polyurie ou d’une polydipsie, l’épaississement de la tige entraîne une forte présomption de tumeur germinale. Mais l’histiocytose, plus fréquente, donne aussi une tige épaissie. C’est pourquoi il faut scruter la région pinéale sur les coupes sagittales de l’IRM. On peut y trouver une tumeur, dont la paroi prend le contraste, assez souvent multi-loculaire (nid d’abeilles) : si c’est le cas, le diagnostic de tumeur germinale bi-polaire est quasiment certain. Il ne faut pas confondre cette tumeur avec un kyste épiphysaire bénin, rond, de diamètre 6-12 mm, uni ou multi-loculaire, prenant modérément le contraste dans ses parois fines, hyperintense en T1 (LCR), très fréquent (> 10 % des enfants normaux), et sans signification pathologique.

• Tumeur de l’axe hypothalamo-hypophysaire
Dans près de 15 % des cas d’histiocytose, on trouve une image de tumeur, qui ne doit prêter à confusion avec un craniopharyngiome (la distinction est facile), ou un germinome.

• Craniopharyngiome
Le diagnostic est facilement fait par l’IRM, qui montre une tumeur kystique, arrondie, comportant une composante charnue, ne prenant pas le gadolinium (avec éventuellement des calcifications typiques bien visibles avec un scanner). 15-20 % des craniopharyngiomes donnent un diabète insipide.

• En l’absence de flash et d’épaississement de la tige avec région pinéale normale
L’histiocytose et le germinome doivent faire l’objet de recherches attentives. Quels qu’en soient les résultats, il faut répéter les IRM pour analyser l’évolution des images. En cas de germinome initialement « occulte » (à IRM normale), l’image caractéristique d’une tige épaissie peut mettre 1-2 ans, parfois plus, pour apparaître sur l’IRM.

Authentifier la polyurie ddAVP-sensible

C’est assez peu utile si l’absence de flash post-hypophysaire a permis de signer le diabète insipide central. Mais il faut se faire une idée de la sévérité de ce diabète insipide. La mesure de la diurèse en milieu hospitalier, ou dans des bouteilles à la maison, montre que le volume d’urine dépasse 1,5 L/j. Au-dessous de 1,5 L/24 h, voire 2 L/24 h, les parents ne remarquent souvent rien. Dans notre expérience, une mère détecte souvent une diurèse > 2-2,5 L/j chez son enfant. La mesure de la diurèse doit être réalisée en régime hydrique bien contrôlé : boissons < 1 litre/j et non pas en boissons libres. La polyurie est définie par une diurèse > 2 L/m².24 h soit ~ 150 mL/kg.24 h en période néonatale (> 6mL/kg.h), 100-110 mL/kg.24 h jusqu’à 2 ans (> 4mL/kg.h), et 40-50 mL/kg.24 h chez l’enfant plus grand. Bien mesurer les boissons et la diurèse est le premier stade de la démarche diagnostique, ainsi qu’éliminer une diurèse osmotique (glycosurie, calciurie).

Chez les nourrissons et les jeunes enfants, un diabète insipide central est diagnostiqué si l’osmolalité des urines du matin est > 295 mOsm/kg H₂O) et la natrémie > 143-145 mEq/L après arrêt des boissons à minuit, associées avec une hypo-osmolalité des urines (< 300 mosm/L ou osmolalité urine/plasma < 1). Le diabète insipide est dit partiel si l’osmolalité des urines est 300- 500 mosm/L.

Si la diurèse est très abondante et clairement anormale, une épreuve de restriction hydrique serait inutile et pénible voire dangereuse pour l’enfant avant 3 ans. On peut dans ce cas se contenter d’une simple épreuve thérapeutique : administration de ddAVP (minirin) à un dosage adapté à l’âge, donnée matin et soir. Une fois la dose de minirin donnée, durant les 12 premières heures, l’enfant peut continuer à réclamer à boire, plus par habitude que par soif. En cas de diabète insipide central, la diurèse diminue fortement dès le premier jour, affirmant le diagnostic de façon fiable. On poursuit le traitement les jours suivants. La réponse positive au ddAVP affirme le diabète insipide central de façon fiable. 

En cas de diurèse moins abondante, le diagnostic est plus subtil : la restriction hydrique devient utile, et même nécessaire car elle démontre sans ambiguïté la poursuite de la diurèse malgré l’arrêt des boissons. Dans ce cas, il est important de prolonger l’épreuve de restriction hydrique avec test au minirin en fin d’épreuve. Une privation hydrique de 7 h (ou moins) suffit généralement, plus longue si on suspecte une polydipsie primaire. En cas de diabète insipide, la diurèse excessive continue malgré la privation hydrique (mesurer les mictions et noter leur horaire). La privation d’eau est arrêtée si la perte de poids dépasse 5 %, la natrémie > 143-145 mEq/L, et/ou l’osmolalité du plasma > 295-300 mOsm/kgH₂O ou l’osmolalité urinaire est normale. La mesure d’AVP en fin de test n’est pas facile à interpréter. La mesure de la co-peptine également. L’administration intra-nasale de 5-10 µg de desmopressine (1-deamino-8-D-arginine vasopressine, DDAVP) permet le diagnostic de diabète insipide central en interrompant la diurèse et en corrigeant l’osmolalité urinaire et sanguine. 

Signes cliniques

Une perte de poids vraie manque souvent et peut être difficile à quantifier. Plus souvent, le poids peut stagner, la taille aussi, du fait du diabète insipide par lui-même, ou si la cause du diabète insipide crée aussi un GHD (craniopharyngiome, tumeur germinale, histiocytose). La normalité de la courbe de croissance ne doit pas faire douter du diagnostic. En effet, le début du diabète insipide peut être si rapide qu’au moment du diagnostic, il n’a pas encore retenti sur la croissance pondérale ou staturale. Par acquis de conscience, il faut rechercher des signes de déshydratation aigüe, même s’ils manquent quasiment toujours : soif, sécheresse des muqueuses, pli cutané. Ils peuvent révéler de façon aigüe ou subaigüe le diabète insipide lors d’une gastroentérite aigüe.

Étiologies

Plus de  600 enfants atteints de diabète insipide ont été décrits dans la littérature, mais la fraction < 6 ans n’est pas identifiée dans les articles, ce qui ne permet pas de connaitre la place relative des étiologies aux différents âges de la pédiatrie. C’est pourquoi toutes les étiologies pédiatriques de diabète insipide doivent être recherchées méthodiquement. L’analyse de l’IRM est fondamentale. Lorsque la tige est normale et le bilan étiologique négatif, la recherche d’histiocytose et de germinome doit être poursuivie sur un rythme annuel.

1 – Diabètes centraux

1.1 – Germinome de la tige

Ce germinome commence par infiltrer la tige discrètement en l’élargissant à peine, puis donne une image caractéristique de tumeur supra-sellaire se développant tantôt en plusieurs années, tantôt en quelques mois. L’absence du flash post-hypophysaire est la règle, mais la post hypophyse peut briller normalement dans un nombre non négligeable de cas. Devant un élargissement de la tige n’ayant pas fait la preuve de son étiologie, il faut continuer à faire des IRM sur un rythme au moins annuel, et continuer pendant 10 ans. Avant l’âge de 10 ans, l’incidence des germinomes est < 1 cas/million d’enfants. Ils sont favorisés par le syndrome de Klinefelter et la trisomie 21. Les garçons sont 3 fois plus touchés que les filles. Les germinomes peuvent sécréter de la ß-hCG et de l’alpha-fœto protéine (AFP), mais ce n’est pas constant : beaucoup sont non sécrétants. L’absence de taux anormaux d’AFP et d’hCG dans le sang ou le LCR n’écarte donc en rien le diagnostic. Les germinomes se localisent préférentiellement à la tige et à la région pinéale. L’indication d’une biopsie chirurgicale réclame une forte présomption. En l’absence de vraie tumeur, tenter une biopsie réclame une tige assez grosse avec une difficulté supplémentaire : les cellules peuvent n’être que des nappes de lymphocytes sans spécificité, surtout dans les germinomes non sécrétants.

1.2 – Histiocytose Langerhansienne

L’histiocytose langerhansienne a pour cause l’accumulation anormale de cellules dendritiques, de monocytes, et  de macrophages dans certains organes. Son incidence avant l’âge de 6 ans est 1/200 000 enfants avec une égale représentation des deux sexes. La perte du flash hypophysaire est observée dans la totalité des cas de diabète insipide < 6 ans. à la découverte du diabète insipide chez un enfant < 6 ans, la tige est anormale dans 50 % des cas, en général modérément élargie (3-7 mm), mais normale dans 50 % des cas. Elle reste le plus souvent stable quelque temps. Elle ne peut pas être distinguée d’une infiltration par des cellules germinales d’un germinome à son début. Une pseudo-tumeur suprasellaire peut se voir. Une atteinte de l’hypothalamus et du plancher du V3 est rare avant 6 ans.

D’autres déficits hormonaux irréversibles peuvent s’associer : GHD (40 % des patients présentant un DI) et moins fréquemment, insuffisance thyréotrope, corticotrope, gonadotrope. 

Toutes sortes de tableaux peuvent se rencontrer, allant d’une lésion cutanée isolée à un tableau multi-organes sévère touchant le squelette (80 %), la peau (33 %), les poumons, le foie, la rate, le système hématopoïétique, les gencives.

• Il faut chercher des lésions osseuses lytiques avec des radiographies de tout le squelette, notamment du crâne (occiput, temporal, pariétal, mastoïdes, base du crâne) et des os plats, mais aussi des os longs où il ne faut pas les confondre avec un simple defect cortical fréquent et sans signification pathologique. Dans > 60 % des cas, l’atteinte du squelette est présente au diagnostic ou dans les suites du suivi. Un scanner en fenêtre osseuse peut détecter une lésion lytique des rochers. 

• Une consultation ORL doit chercher des antécédents d’otites à répétitions, de mastoïdite avec otorrhée, douleur, tuméfaction rétro-auriculaire. 

• Un examen cutané soigneux permet la recherche de lésions occultes d’histiocytose (demander une consultation spécialisée auprès d’un dermatologue). Celles-ci sont détectées chez 30 % des enfants atteints de diabète insipide, au diagnostic ou plus tard : de petites lésions eczémateuses, croûteuses, parfois infiltrées à la palpation, qu’il faut chercher très minutieusement sur toute la surface cutanée, au niveau du cuir chevelu (cheveux mouillés pour bien voir le scalp) et des organes génitaux (les lésions peuvent être ulcérées). 

• Les atteintes pulmonaires concernent surtout l’adulte jeune. 

• Les atteintes combinées de la rate, du foie et les tableaux hématologiques concernent essentiellement le jeune nourrisson, sous une présentation clinique très sévère anciennement dénommée « maladie de Letterer-Siwe ». 

• Enfin, les atteintes du système nerveux central affectent 2 à 4 % des cas.
Les endocrinopédiatres doivent rechercher activement ces atteintes devant tout diabète insipide associé à une infiltration de la tige et de l’infundibulum, et surtout chez le petit enfant dont les manifestations extra-hypophysaires sont fréquentes. Souvent, le diabète insipide est seul au moment du diagnostic, mais le suivi met en évidence, 6 mois à 6 ans plus tard, une atteinte extra-hypophysaire caractéristique. Il faut donc être patient et vigilant pendant plusieurs années.
La confirmation diagnostique d’une histiocytose doit passer par la preuve histologique. L’indication d’une biopsie est évidente pour la peau par exemple, mais plus délicate à décider si la seule atteinte observée est une tige épaissie ; on ne pourrait la proposer dans ce cas que si l’infiltration était très nette, et en cas de doute diagnostique.

1.3 – Les causes génétiques de diabète insipide central

• mutations du gène AVP-NPII : la plupart sont héritées de façon autosomique récessive. Le produit du gène AVP-NPII est la prohormone de l’AVP. Produit dans l’hypothalamus, il est ciblé au réticulum endoplasmique par un signal peptide : celui-ci est éliminé et le copeptide est glycosylé, clivé et processé pour donner l’hormone AVP et sa protéine porteuse NPII, qui sont transportés dans l’hypophyse postérieure où ils sont stockés avant d’être sécrétés. La plupart des mutations décrites affectent le signal peptide ou la protéine NPII, plus rarement l’AVP elle-même.

• mutation de WFS1 (syndrome de Wolfram), le diabète sucré commence en moyenne vers 6 ans, le défaut auditif vers 8 ans, l’atrophie optique vers 9 ans, le diabète insipide souvent après l’adolescence. Ces âges moyens doivent être pris à titre indicatif à cause de la grande variabilité individuelle des phénotypes. 

1.4 – Affections cérébrales 

• Des malformations cérébrales variées peuvent être associées à un diabète insipide, témoignant de défauts de développement anatomiques et fonctionnels.

• Un diabète insipide peut survenir lors de traumatismes cérébraux, ainsi que dans les suites d’une neurochirurgie notamment hypophysaire, ou, très rarement, lors d’infections du système nerveux central. 

• Un syndrome dysmorphique grave avec anomalies à l’IRM cérébrale comportant un diabète insipide à l’âge de 2,5 ans a été rassocié à une mutation du gène PRPS1.

1.5 – Syndromes très rares avec diabète insipide et obésité

• Dans le syndrome ROHHAD/ROHHADNET, un diabète insipide a été décrit chez certains enfants très obèses porteurs du syndrome. Mais il y a plus souvent une hypernatrémie sans diabète insipide, sans polyurie, même si l’osmolalité urinaire basse témoigne d’un défaut de régulation hypothalamique de l’équilibre hydrique.

• Un syndrome hypothalamique non tumoral incluant un diabète insipide avec adipsie. 

• Une délétion paternelle et une mutation maternelle du gène PCSK1 ont donné une obésité avec diabète insipide.

Explorations biologiques étiologiques devant un diabète insipide

• Les taux normaux circulants de base d’AVP sont bas (0,5 à 2 pg/mL), ni ce dosage, ni la recherche de valeurs encore plus basses ne sont très utiles en pratique clinique.

• Dans 40-80 % des cas, des déficits antéhypophysaires (GHD > ACTH, TSH) peuvent être associés au diabète insipide des jeunes enfants, notamment mais pas uniquement en cas d’histiocytose ou en cas de germinome. Pour les diagnostiquer avec certitude, il ne faut rechercher ces déficits qu’après avoir équilibré le diabète insipide par un traitement d’un mois : dans la moitié des cas, le GHD est réversible avec le traitement du diabète insipide.

• Il faut chercher dans le sang et le LCR une élévation de ß hCG et d’alpha-fœto-protéine, marqueurs de cellules germinales sécrétantes chaque fois qu’il y a suspicion de germinome, notamment devant une tige pituitaire épaissie isolée associée à un diabète insipide isolé. Des taux élevés signent le germinome. Il peut arriver qu’un taux élevé dans le LCR précède l’image de tige épaissie. Il faut donc faire ces dosages même si la tige est normale. Mais des taux normaux ne doivent pas écarter un germinome de la tige, car celui-ci n’est pas sécrétant dans 30- 50 % des cas. Il faut répéter les dosages car des taux élevés peuvent ne se révéler que des années après la découverte du diabète insipide.

• NFS, VS, CRP, ainsi qu’un bilan hépatique complet, peuvent, très inconstamment, aider au diagnostic d’histiocytose.

• Certains proposent la réalisation d’une biopsie de la tige lorsque celle-ci est nettement infiltrée, afin de faire le diagnostic de germinome si la suspicion est forte. Mais elle n’a d’intérêt que si elle met en évidence des cellules germinales typiques : or ce n’est pas le cas de tous les germinomes. 

• Dans les cas de diabète insipide avec tige un peu épaissie, en dehors de tout contexte familial de diabète insipide, l’évolution à court terme ne permet parfois pas de diagnostiquer un germinome ou une histiocytose. Il faut alors chercher un défaut génétique de novo expliquant une forme sporadique de diabète insipide, mais surtout persévérer dans le suivi IRM (tous les 6 mois les deux premières années, puis tous les ans pendant 10 ans), en répétant le dosage des biomarqueurs de cellules germinales, et la recherche périodique d’atteintes d’histiocytose.

2 – Diagnostic différentiel avec les diabètes insipides néphrogéniques et les polydipsies primitives

Dans les tableaux habituels, il ne se pose qu’assez rarement en pratique, mais il faut en maitriser certaines subtilités qui peuvent prêter à confusion. La cause des diabètes insipides partiels peut être difficile à identifier.

2.1 – Diabètes insipides néphrogéniques

Certaines formes familiales, notamment des formes « partielles », de diabète insipide néphrogénique peuvent prêter à confusion lorsqu’elles surviennent dans la première année de vie, associant polyurie, polydipsie et infléchissement de la croissance. Le test au ddAVP en fin d’épreuve de restriction hydrique montre une absence complète de réponse. Le dosage d’AVP montre des valeurs élevées. 

• Des mutations du gène aquaporine 2 (AQP2) peuvent être en cause. Une difficulté diagnostique supplémentaire peut venir de la réponse relative au traitement par le minirin donné à doses élevées. 
• Des délétions ou des mutations du gène AVPR2 (arginine vasopressin receptor type 2) peuvent aussi causer des formes familiales de diabète insipide, avec une variabilité phénotypique selon la sévérité de la mutation. La révélation de la polyurie-polydipsie peut avoir lieu dans les premiers mois ou années de vie. Il arrive que ces patients aient une réponse partielle au ddAVP.

2.2 – Polydipsie primaire

La mère induit ce comportement :au bout de plusieurs mois où la mère l’a fait boire en excès, l’enfant finit par demander lui-même continuellement à boire, apparemment spontanément, induisant les médecins en erreur. Dans les années 1970, une série d’articles a décrit des cas d’enfants que leur mère faisait boire en excès. Puis la littérature a fait silence, à l’exception d’un ou deux articles. Il s’agissait d’enfants de 6 mois à 2 ans, buvant 3-5 L d’eau par jour (!) et qui se présentaient avec une polyurie secondaire. Le tableau donnait le change avec un diabète insipide. Il fallait plusieurs semaines de boissons normales pour retrouver une osmolalité urinaire autour de 600-800 mOsm/L. L’IRM est normale dans la polydipsie primaire, le flash hypophysaire est présent et la tige est d’épaisseur normale. Dans les cas les plus difficiles, l’épreuve de restriction hydrique initiale peut prêter à confusion avec un diabète insipide central vrai, car la capacité de concentration des urines et le dosage d’AVP peuvent être abaissés, ainsi que la réponse au ddAVP