Avec l’arrêt de l’apport transplacentaire continu de glucose une situation métabolique nouvelle commence à la naisance. Elle est caractérisée par l’utilisation massive :

• du glucose (> 80 % par le cerveau < 20 % par les et autres tissus),
• des acides gras (muscles, cœur, tissus périphériques), 
• des corps cétoniques (20-30 % par le cerveau, 70-80 % par les autres tissus). 

L’insuline agit sur le foie via la veine porte, où sa concentration est 4-5 fois plus élevée qu’en périphérie : elle freine la production hépatique de glucose et la cétogenèse. Elle agit en périphérie pour freiner la lipolyse. L’insuline circule à faible niveau en période néonatale, ce qui permet une gluconéogenèse, une cétogenèse et une lipolyse très actives. Les hormones hypophysaires GH et ACTH, ainsi que le cortisol, contrôlent la maturation fœtale de la gluconéogenèse et son activation néonatale. 

Les nouveau-nés sont nourris toutes les 4 heures, mais cela ne fournit que < 25 % des besoins énérgétiques. 

Le 5^e percentile des valeurs de la glycémie plasmatique pour les enfants sains nés à terme est 0,30 g/L à 1-3 heures de vie, puis 0,40 g/L à 3-48 heures de vie, et 0,50 g/L les jours suivants et les premières semaines. Toute glycémie < 0,50 g/L doit alerter.

Les hypoglycémies néonatales surviennent habituellement les 1-3 premiers jours de vie. Elles sont parfois détectées par mesure de routine de la glycémie chez un nouveau-né apparemment asymptomatique. Pour un même niveau glycémique bas, les symptômes sont variables, parfois graves, parfois absents. Ils ne sont pas spécifiques et comprennent un large éventail de manifestations fréquentes chez les nouveau-nés malades : agitation, cyanose, convulsions, épisodes apnéiques, mouvements oculaires, tachypnée, pleurs faibles ou aigus, hypotonie, mollesse ou léthargie, mauvaise prise alimentaire. Ces signes disparaissent habituellement rapidement si l’on accroît l’apport en glucose. Mais coma et convulsions peuvent survenir si l’hypoglycémie est prolongée, profonde (< 0,10 g/L) ou à répétition. Si un apport très élevé (1-1,2 g/k.h) de glucose est nécessaire en continu par voie orale et intraveineuse pour maintenir la glycémie autour de 0,45-0,65 g/L, il s’agit probablement d’une forme sévère d’ hyperinsulinisme.

Causes d’hypoglycémie néonatale

1 – Les nouveau-nés ayant un retard de croissance intra-utérin (RCIU)

Ils ont une insulinémie basse, des niveaux plutôt élevés d’acides gras et de corps cétoniques malgré leur tissu adipeux réduit. Leur réponse glycogénolytique au glucagon est normale.

2 – Les prématurés

Les prématurés ont généralement une glycémie basse (en partie due à un retard d’activation postnatale de la glucose-6-phosphatase hépatique), une insulinémie variable, des corps cétoniques bas (0,04-0,1 mmol), des acides gras bas (0,04-0,1 mmol/L). Toutes les causes d’hypoglycémie peuvent se rencontrer chez les prématurés, y compris l’hyperinsulinisme : ne pas tout attribuer à la prématurité.

3 – Déficits hypophysaires congénitaux (hypopituitarismes)

L’effondrement de l’IGF1 et du cortisol est le meilleur indice biologique : ces dosages doivent être réalisés devant toute hypoglycémie néonatale modérée ou sévère, quelle que soit l’orientation diagnostique. Autrement, le diagnostic échapperait facilement, le traitement également.

Examens

• l’insulinémie est normale ;
• les corps cétoniques sont plutôt bas ou normaux ;
• la réponse hyperglycémique au glucagon est variable ;
• le déficit en GH (GHD) est marqué par un IGF1 < 10 ng/mL ; 
• si le cortisol plasmatique est < 2 µg/dL, un traitement immédiat par l’hydrocortisone est nécessaire ; 
• les patients peuvent avoir une TSH et une T4 basses et une prolactine élevée, mais ce n’est pas constant ;
• la testostérone dosée après 2 semaines est basse en cas de déficit gonadotrope ; 
• l’IRM (à faire plus tard) peut montrer une agénésie de l’hypophyse, une post-hypophyse ectopique, une dysplasie septo-optique, des anomalies du septum pellucidum, du corps calleux. Si le diagnostic n’est pas fait, la croissance post-natale révèlera l’insuffisance hypophysaire avec quelques mois de retard. 

Causes des déficits hypophysaires

• un GHD isolé et sévère peut provoquer une hypoglycémie sévère dans la 1^re semaine de vie. Il n’y a pas de cryptorchidie ni de vrai micropénis. Le diagnostic est facile si on pense à doser l’IGF1 devant toute hypoglycémie apparemment isolée : il est < 10 ng/mL ;
• le déficit isolé en ACTH est très rare, sauf si l’on y inclut la suppression de l’ACTH due à un traitement maternel par des glucocorticoïdes, ou un Cushing maternel (voir chapitre « Hyponatrémies »). Les déficits primitifs en ACTH sont dus à des mutations des gènes POMC ou TPIT s’exprimant dans les cellules corticotropes, ou à des défauts génétiques encore inconnus. Des décès néonataux ont pu se produire dans la famille. Crises d’hypoglycémie sévère, ictère cholestatique prolongé surviennent pendant les premières semaines de vie. L’ACTH et le cortisol sont indétectables. Aucun autre déficit des hormones antéhypophysaires n’est présent. Attention : les nouveau-nés gravement malades ont souvent des valeurs très faibles de cortisol et d’ACTH qui peuvent prêter à confusion.

4 – Les déficits hypophysaires hormonaux combinés (CPHD)

L’association caractéristique « hypoglycémie-micropénis-cryptorchidie » doit évoquer un hypopituitarisme congénital, mais n’est présent que chez 50 % des garçons hypopituitaires Le pénis peut être < 2 cm. Les testicules peuvent être tout petits (1 cm) (microrchidie). Le diagnostic est bien plus difficile chez les filles. La plupart des patients ont une taille et un poids de naissance normaux. Quelques-uns ont des défauts de la ligne médiane du visage comme une fente labiale ou palatine : c’est rare. Un diabète insipide est rarement associé, insidieux, révélé par la stagnation du poids. Anémie, ictère cholestatique (hyperbilirubinémie conjuguée prolongée), hyponatrémie, défaut de prise de poids, hyperammoniémie transitoire, transaminases élevées, hyperlipidémie, discrète hépatomégalie peuvent être présents. L’hypopituitarisme cause 16 % des hépatites à cellules géantes des nouveau-nés. 

L’étiologie la plus fréquente des insuffisances anté-hypophysaires combinées est une mutation de PROP1, mais elle ne donne pas de signes en période néonatale.

5 – L’insuffisance surrénale primitive

L’hypoglycémie est fréquente, mais c’est l’hyponatrémie qui domine le tableau et le risque vital. L’insuffisance surrénale néonatale aiguë primaire est très rare. Le cortisol est très bas, l’aldostérone basse, l’ACTH très élevé. La vie est menacée dès les premiers jours de vie avec hyponatrémie et hyperkaliémie. L’hydrocortisone, les minéralocorticoïdes et les perfusions de glucose doivent débuter immédiatement. Les étiologies de l’insuffisance surrénale néonatale sont détaillées dans le chapitre «Les pertes de sel des maladies enzymatiques de la cortico-surrénale», page 47.

Les mutations récessives du récepteur MC2R causent le rare déficit familial en glucocorticoïdes (FGD) par avec hyperpigmentation typique de la peau et des muqueuses, hypoglycémie sévère, avec crises et coma, difficultés d’alimentation, retard de croissance, infections, convulsions et insuffisance respiratoire.

6 – L’hyperinsulinisme transitoire conséquence d’un diabète maternel

L’hyperglycémie materno-fœtale induit une hyperinsulinémie fœtale, qui perdure après la naissance. L’insulinémie est souvent > 15 µU/mL. L’effet inhibiteur de l’insuline sur la glycogénolyse et la néoglucogenèse explique l’hypoglycémie. Les concentrations plasmatiques d’acides gras et de corps cétoniques sont normales ou basses. L’histoire maternelle antérieure et pendant la grossesse peut révéler un diabète de type 2, une obésité, un diabète gestationnel, un diabète de type 1 auto-immun, un diabète MODY. Le diabète gestationnel est très courant, très difficile à identifier après l’accouchement s’il n’a pas été dépisté ; l’HbA1c maternelle n’est pas un marqueur sensible et l’HGPO postnatale ne le diagnostique que dans < 20 % des cas, et < 10 % si la mère allaite. La macrosomie (césarienne fréquente), les dystocies de l’épaule, les traumatismes à l’accouchement, la détresse respiratoire, l’hypocalcémie, l’hyperbilirubinémie, la polyglobulie et l’hyperviscosité, la cardiomyopathie hypertrophique, des anomalies du tube neural, des malformations cardiaques, un syndrome de régression caudale sont les risques bien connus du diabète de type 1 maternel mal équilibré. Les nouveau-nés de mère diabétique de type 2 sont communément macrosomiques, avec des complications moins sévères. Les nouveau-nés des femmes obèses ont eux aussi un risque accru d’hypoglycémie, de macrosomie, et d’ictère.

7 – L’hyperinsulinisme dû à une pathologie des cellules ß pancréatiques

• Mutations des sous unités KIR6.2 et SUR1. La macrosomie nécessite souvent une césarienne. L’hypoglycémie initiale survient avant 72 h de vie. Plus de la moitié des nouveau-nés ont des crises aigues comme symptôme révélateur, une hypotonie, une cyanose, une hypothermie ou des tremblements. La glycémie est très basse, en raison du blocage majeur de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse par l’insuline portale. La lipolyse des stocks lipidiques du tissu adipeux et la cétogénèse hépatique sont elles aussi bloquées par l’excès d’insuline. La pénurie de substrats énergétiques est majeure, le cerveau ne reçoit pas assez de glucose ni corps cétoniques pour son métabolisme oxydatif et sa croissance. 

• La concentration d’insuline dans la circulation périphérique peut être > 10 µU/mL avec un peptide C > 0,5 ng/mL, mais elle peut aussi être proche de la normale. Bien que non mesurés, les niveaux d’insuline sont toujours excessifs dans la veine porte. Comme l’insuline favorise le stockage du glycogène dans le foie, la réponse de la glycémie au glucagon sous-cutané ou intramusculaire dépasse 0,40 g/L. Le diagnostic est établi, non pas sur les concentrations d’insuline, d’acides gras ou des corps cétoniques, mais sur les besoins élevés de glucose du nouveau-né. Un apport très élevé de glucose en continu par voie orale et intraveineuse (1 à 1,2 g/kh) est nécessaire pour relever et maintenir la glycémie, mais plus de 80 % des nouveau-nés ne répondent pas à ce traitement.

• La moitié des patients ont une hyperplasie adénomateuse focale, les autres un hyperinsulinisme diffus. Les formes focales et diffuses ne diffèrent en sévérité ni pour l’hypoglycémie ni pour la réponse au diazoxide. Elles ont des caractéristiques histologiques et une étiologie génétique différentes. Les lésions focales sont presque toujours uniques et situées dans la tête, l’isthme, le corps ou la queue du pancréas. Les formes les plus fréquentes et les plus graves sont dues à des mutations perte de fonction de ABCC8 ou KCNJ11, gènes qui codent respectivement pour Kir6.2 et SUR1, les sous-unités constituant le canal K (ATP)-dépendant si important pour la physiologie des cellules ß pancréatiques. Les mutations sont héritées des deux parents dans les formes diffuses. Les mutations sont d’origine paternelle dans les formes focales, où elles sont associées à une perte somatique de l’allèle 11p15 maternel. La forme focale est sporadique. Localisée à une petite région du pancréas, elle peut y être détectée par une tomographie par émission de positons (PET) en milieu très spécialisé. 

• Les mutations de la glutamate déshydrogénase (GDH) causent le syndrome hyperinsulinisme-hyperammoniémie (HI/HA). Beaucoup plus modéré, l’hyperinsulinisme ne se détecte guère en période néonatale mais souvent dans les premiers mois sous forme de convulsions hypoglycémiques déclenchées par le jeûne ou par un repas riche en protéines. L’ammoniémie est élevée à 3-5 fois la normale. C’est l’expression hépatique de la mutation qui cause l’hyperammoniémie, l’expression pancréatique qui cause l’hyperinsulinisme. 

• Hyperinsulinismes de cause inconnue. Quelques hyperinsulinismes néonataux non dus au diabète gestationnel ou à l’obésité maternelle disparaissent dans les premières semaines de vie ; la cause n’en est pas claire et la plupart d’entre eux ne nécessitent aucun traitement.

8 – Le syndrome de Wiedemann-Beckwith (BWS) 

Le syndrome de Wiedemann-Beckwith (BWS) comporte une macrosomie, une macroglossie, des défauts de la paroi abdominale, des anomalies rénales. 30 à 50 % des nouveau-nés ont une hypoglycémie, le plus souvent asymptomatique, qui disparaît dans les premiers jours de vie. Chez moins de 5 %, elle se prolonge nécessitant une alimentation continue voire une pancréatectomie partielle. C’est un hyperinsulinisme de cause inconnue qui semble causer l’hypoglycémie. 15 % des patients ont des antécédents familiaux compatibles avec une transmission dominante. Diverses altérations épigénétiques et génomiques de 11p15 sont associées.

9 – Les défauts de l’oxydation des acides gras (fatty acid oxidation disorders, FAOD) 

La ß oxydation mitochondriale des acides gras à longue chaîne (palmitate, palmitoléate, oléate) joue un rôle majeur dans la production d’énergie néonatale. Les défauts de l’oxydation des acides gras (FAOD) sont récessifs. Les plus fréquents sont les mutations de la medium chain acyl coenzyme A déhydrogénase (MCAD). L’hypoglycémie peut se manifester les premiers jours de vie, avec même un risque de mort subite. Les nouveau-nés, eutrophiques, ont une hypotonie, des difficultés alimentaires ou respiratoires, un collapsus, des convulsions. L’hypoglycémie peut être associée à une arythmie, des troubles de la conduction, une cardiomyopathie. Les nouveau-nés atteints de FAOD typique ont une baisse des corps cétoniques circulants malgré des acides gras normaux, et une hypoglycémie. Il y a parfois une acidose métabolique due à une hyperlactacidémie, une hyperammoniémie, une élévation modérée des transaminases, une insuffisance hépatique, tous signes témoins de la souffrance métabolique des hépatocytes. La spectrométrie de masse appliquée au dépistage néonatal peut identifier la plupart des patients pré-symptomatiques atteints de FAOD. Le RCIU, la prématurité et des complications de la grossesse se voient chez les mères hétérozygotes porteuses d’un fœtus atteint de défauts de la carnitine-palmityl transférase 1A (CPT1A), de la déshydrogénase des acides à longue chaîne-acyl CoA ou de la protéine « trifonctionnelle ». Il n’y a pas toujours d’hypoglycémie dans les sévères cas néonataux de déficit en CPT-2 (carnitine-palmityl transférase 2) ou CACT (carnitine-acylcarnitine translocase), marqués plutôt par une cardiomyopathie avec arythmie. Savoir reconnaître ces maladies permet d’apporter carnitine et acides gras de longueur moyenne.

Un défaut de la short-chain 3-hydroxyacyl-CoA déhydrogénase (SCHAD) peut donner une hypoglycémie, plutôt dans les premiers mois de vie qu’en période néonatale où une hypoglycémie, transitoire ou non, peut cependant survenir dès les premières heures de vie. L’hypoglycémie est associée à un hyperinsulinisme créé par le défaut de la SCHAD dans les cellules ß.

10 – Les étiologies exceptionnelles 

Le syndrome de Münchausen par procuration est l’injection criminelle d’insuline au nouveau né. Nous n’en connaissons pas de cas. La difficulté à rétablir la glycémie, la réponse positive au glucagon au cours d’un épisode d’hypoglycémie évoquerait un hyperinsulinisme. Le contraste étonnant entre une insulinémie élevée et de faibles concentrations de peptide C révèlerait l’administration ré•cente d’insuline exogène. Des dosages d’insuline à distance de l’injection pourraient paraître normaux. Les immuno-essais classiques ne détectent pas les analogues de l’insuline.

• La glycogénose de type I (GSDI) est le seul trouble de la néoglucogenèse ou de stockage du glycogène qui peut entraîner une hypoglycémie néonatale sévère.

• Le déficit en transaldolase. Cinq cas ont été rapportés, avec en période néonatale une hypoglycémie due à une insuffisance hépatique sévère.