Pilosité pubienne en avance (« premature pubarche »), odeur corporelle, acné, accélération de la croissance avec avance de l’âge osseux sont les signes d’un excès d’androgènes motivent la consultation de parents étonnés qui pensent en général que la puberté commence à un âge anormal. Il peut s’y associer des manifestations de maturation sexuelle : comportement, pulsions, érections, embarassantes pour un garçon de cet âge. La voix peut avoir mué. La verge peut être agrandie. 
Le volume des testicules est critique : si les testicules sont augmentés de volume, il faut évoquer toutes les causes de puberté précoce centrale et quelques causes périphériques. S’ils sont petits, restés infantiles, il s’agit généralement d’une puberté d’origine testiculaire ou surrénalienne. 

1 – Puberté précoce d’origine centrale 

Le volume des testicules est > 4 mL (longueur > 25 mm), la taille habituelle à l’âge de 12 ans, révélant leur activation prématurée par la FSH. La vitesse de croissance s’est accélérée nettement.

Examens complémentaires :

• la LH est variable de 0,5 à > 1,5 de base avec un pic > 5-8 UI/L au test GnRH,
• la testostérone est > 1 ng/mL,
• l’âge osseux est avancé de > 1,5 ans,
• l’IRM cérébrale est systématique.

1.1 – Tumeurs et lésions cérébrales

La découverte d’une lésion à l’IRM cérébrale est proche de 6-10 % si la puberté a commencé entre 7 et 9 ans.

Les tumeurs découvertes sont les suivantes :

• hamartome hypothalamique (3-5 % des pubertés précoces centrales), très souvent < 4-5 ans, mais possible à tous âges ;
• gliomes des voies optiques ou hypothalamiques se voient essentiellement dans le cadre d’une neurofibromatose de type 1 (NF1) souvent déjà connue. L’IRM met en évidence une masse au niveau d’une ou des voies optiques ou de l’hypothalamus, se réhaussant après injection de produit de contraste ;
• astrocytome pilocytique (< 2 % des cas) ;
• kystes arachnoidiens (< 1 %) en général connus avant l’apparition des signes pubertaires ;
• tumeur hypothalamique germinale sécrétant de la ß-hCG. Il s’agit en fait d’une puberté précoce périphérique avec des taux de gonadotrophines freinés par la sécrétion tumorale d’hCG. On peut la présenter cependant avec les causes centrales, parce que les testicules sont augmentés de volume (6 mL en moyenne) et qu’il y a une tumeur à l’IRM. Les localisations cérébrales de ces tumeurs sont supra-sellaires et/ou pinéales. Ces tumeurs pourraient représenter 25 % des pubertés précoces indépendantes des gonadotrophines du garçon. La ß-hCG est > 30 ng/mL, la LH basse, et plus rarement l’alpha-foeto-protéine est élevée ;
• il n’existe que quelques cas publiés de puberté précoce ayant amené à découvrir un craniopharyngiome.

1.2 – Adénome hypophysaire sécrétant de la LH et de la FSH (voir page 125)

1.3 – Causes génétiques (voir page 125)

Gènes mutés, et défauts cytogénétiques avec syndromes donnent des pubertés bien plus tôt, en règle avant 7 ans.

2 – Hyperandrogénies d’origine surrénalienne

Pilosité et signes d’hyperandrogénie coexistent avec de petits testicules. LH et FSH sont basses.

2.1 – Adrenarche et premature adrenarche

Des signes plus ou moins marqués d’hyperandrogénie surviennent normalement chez beaucoup de garçons vers 8 ans, lorsque la zone réticulée se développe dans le cortex surrénalien et commence à produire des androgènes faibles (DHEA, SDHEA, delta-4-androstènedione). Ces androgènes surrénaliens seront convertis en testostérone et DHT dans le follicule pileux et pourront donner à certains enfants les signes cliniques remarqués par les parents.
Le diagnostic de premature adrenarche nedoit être retenu qu’après avoir éliminé une cause pathologique d’hyperandrogénie. Notamment, il n’est pas question de parler de premature adrenarche sans avoir éliminé une tumeur surrénalienne par l’imagerie, et sans avoir dosé la 17-OHP sous synacthène et la testostérone. Il ne faut pas non plus porter ce diagnostic s’il y a une augmentation de taille de la verge avec érections actives, l’un et l’autre évocateurs de tumeur cortico-surrénalienne. Les testicules sont infantiles.

Biologie (voir page 129)

2.2 – Déficit « non classique » en 21-hydroxylase (voir page 121) 

Il peut  rester asymptomatique ou se manifester par des signes d’hyperandrogénie variables : avance staturale avec avance de l’âge osseux, pilosité pubienne en avance (« premature pubarche »), acné. 

2.3 – Tumeurs cortico-surrénaliennes

Ces tumeurs sont une étiologie très rare (voir page 122), mais redoutable qu’il faut toujours avoir à l’esprit devant des signes d’hyperandrogénie. C’est LE diagnostic à ne pas manquer lorsqu’on est face à une pilosité pubienne en avance. 50-84 % des cortico-surrénalomes donnent une virilisation franche et évolutive (poils pubiens, augmentation de la verge, érections fréquentes, acné, croissance et maturation squelettique accélérées) par sécrétion excessive d’androgènes. Ces signes de virilisation sont soit seuls présents (40 % des cas) soit associés à un syndrome de Cushing (25 % des cas). 

2.4 – Maladie de Cushing (voir page 100)

La maladie de Cushing peut donner des signes d’hyperandrogénie (duvet, poils, acné) liés à la surproduction d’androgènes surrénaliens, mais comme elle ralentit la croissance (88 % des cas), et s’accompagne d’une prise de poids rapide (85 %), son diagnostic est souvent assez facile. 

2.5 – Déficits enzymatiques surrénaliens très rares 

Ils sont rarissimes, avec seulement quelques cas décrits :

• mutations de la 11-ß-hydroxylase (CYP11B1). La littérature décrit 1 cas (garçon) se révélant par une pilosité pubienne et une avance de l’âge osseux. Il y a élévation de la delta-4-androstènedione et de la testostérone, à un moindre degré de la 17-OH-P et du S-DHEA, mais le diagnostic est affirmé par des concentrations très anormales de 11-désoxycortisol (composé S) et l’analyse génomique ;
• mutations de HSD3B2 (3ß-hydroxystéroïde déshydrogénase) sont extrêmement rares. Les formes non classiques peuvent se traduire par une pilosité. Il peut exister une petite élévation de la DHEA, de la delta-4-androstènedione et de la 17-OH-P, mais le diagnostic se fait sur une élévation majeure de la 17-OH-prégnénolone, de base (> 29 nmol/L) ou après stimulation par le Synacthène (> 201 nmol/L) ;
• déficit d’activité de la 11-ß hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 par mutation de HSD11B1 (11-ß-HSD1, déficit vrai de la cortisone réductase) et mutation de H6HPDH (Hexose-6-phosphate) son cofacteur créant un déficit apparent en cortisone réductase. Il y a diminution de la conversion de cortisone en cortisol, élévation de l’ACTH qui entraîne S-DHEA élevé et DHEA très élevée (21 nmol/L). Observé chez une fille de 7 ans avec adrenarche exagérée, âge osseux à 9 ans, et pouvant se produire chez le garçon ;
• mutation de PAPSS2. Les signes d’hyperandrogénie ont été observés chez une fille mutée, mais pas chez 2 garçons mutés.

2.6 – Autonomie surrénalienne du syndrome de McCune-Albright

Autonomie surrénalienne du syndrome de McCune-Albrightpar mutation activatrice somatique de GNAS1 au niveau surrénalien : pilosité pubienne, âge osseux avancé, S-DHEA élevé, avec ou sans autres signes du syndrome (taches cutanées et atteinte osseuse).

2.7 – Résistance aux glucocorticoïdes par mutation du gène NR3C1 (récepteur des glucocorticoïdes) (voir page 106)

Du fait de la résistance partielle, il y a augmentation de l’ACTH qui entraîne un excès de production d’androgènes par les surrénales. S-DHEA est élevé. Le cortisol libre urinaire est élevé Les manifestations cliniques sont assez vagues.

3 – Hyperandrogénies d’origine gonadique

Pilosité et signes d’hyperandrogénie de l’enfance, augmentation possible d’un ou deux testicules (à ne pas confondre avec une puberté prématurée d’origine centrale), et augmentation de production des androgènes par les gonades, pas d’excès de production des androgènes surrénaliens. 

Biologie :

• testostérone élevée,
• FSH et LH basses et répondant peu au LH-RH, 
• inhibine B variable, en fonction du degré d’activation des cellules de Sertoli.

3.1 – Autonomie testiculaire du syndrome de McCune-Albright

Augmentation en général bilatérale du volume testiculaire. Une mutation activatrice somatique de GNAS s’exprimant dans la surrénale peut entraîner une pilosité pubienne, un âge osseux avancé, un S-DHEA élevé. D’autres signes cliniques du syndrome peuvent être présents : taches cutanées, atteinte osseuse.

3.2 – Mutation germinale activatrice du récepteur LH (LHR) (« Testotoxicose »)

Augmentation bilatérale modérée du volume testiculaire.

3.3 – Tumeur à cellule de Leydig testiculaire

Augmentation unilatérale du volume testiculaire (parfois détectée uniquement sur l’échographie testiculaire), avec mutation activatrice du récepteur LH présente dans les cellules de l’adénome Leydigien. Il s’agit d’une tumeur testiculaire à cellules de Leydig. Elle peut donner une augmentation unilatérale du volume testiculaire, mais celle-ci est parfois détectée uniquement sur l’échographie testiculaire. La testostérone est élevée, FSH et LH sont très basses. La cause est une mutation somatique activatrice du récepteur LH présente dans les cellules de l’adénome leydigien.

3.4 – Tumeur germinale sécrétant de l’hCG

Tumeur germinale sécrétant de l’hCG chez le garçon hCG a un effet LH. Tumeurs principalement de la région pinéale, de la région hypothalamo-hypophysaire, du médiastin, ou du foie. Les testicules sont peu augmentés de volume, car seules les cellules de Leydig sont stimulées.

3.5 – Syndrome de Van Wyk–Grumbach exceptionnel chez le garçon

Puberté précoce causée par une hypothyroïdie elle-même causée par une thyroïdite auto-immune.

4 – Androgènes exogènes

Comme il s’agit du contact cutané prolongé (co-sleeping) d’un enfant avec un adulte ayant appliqué une crème contenant de la testostérone ou de la dihydrotestostérone, cela a peu de chances de se produire pour un garçon de cet âge. 

5 – Déficit en aromatase (mutations de CYP19A1)

Une puberté accélérée a été exceptionnellement rapportée dans cette maladie qui se révèle quasiment toujours chez le jeune adulte. Le tableau comporte : une croissance qui continue après 18 ans, un grand retard d’âge osseux, LH, FSH et testostérone normales mais œstradiol indétectable.