Pendant la grossesse, le métabolisme phosphocalcique maternel assure la minéralisation du squelette fœtal : la baisse de la 25-OH vitamine D, l’augmentation de la 1,25-OHD (forme active), la baisse de la PTH, l’augmentation du PTHrp favorisent le transfert actif du calcium et du phosphore vers le fœtus. La calcémie maternelle baisse physiologiquement. 

Chez le fœtus, la calcémie et la phosphatémie sont plus élevées que chez la mère. L’homéostasie calcique est assurée par le transfert actif du calcium maternel et le PTHrp fœtal, synthétisé par de nombreux tissus dés la 12^e SA. La PTH et le PTHrp maternels ne traversent pas la barrière placentaire. La PTH fœtale est freinée par l’hypercalcémie relative. La 25-OH vitamine D dépend des taux maternels car la synthèse hépatique fœtale n’est fonctionnelle qu’en fin de grossesse ; la 1,25-OH2 vitamine D fœtale est basse. Toute modification de cet équilibre altère l’équilibre calcique du nouveau-né, particulièrement susceptible la 1re semaine de vie.

Une hypocalcémie néonatale (fréquente) se définit par une calcémie ≤ 2,2 mmol/L (88 mg/L, 8,8 mg/dL ou un calcium ionisé ≤ 1,2 mmol/L, 48 mg/L, 4,8 mg/dL). 

Manifestations cliniques

Les manifestations cliniques ne sont pas spécifiques et ne sont pas corrélées à la profondeur de l’hypocalcémie, le plus souvent découverte lors d’une analyse systématique. Les manifestations cliniques varient : 

• simple agitation,
• trémulations,
• convulsions, 
• laryngospasme, apnée, cyanose,
• allongement du QT, ondes T plates, troubles du rythme, cardiopathie hypokinétique,
• mort subite.

Le bilan phospho-calcique sanguin et urinaire de l’enfant et de ses parents est la clé du diagnostic étiologique. Chez le nouveau-né, il doit être prélevé avant toute thérapeutique (conserver les tubes qui ne peuvent pas être techniqués en urgence) :

• calcémie, phosphorémie, magnésémie, 
• calciurie, phosphaturie et créatininurie sur une miction,
• PTH,
• 25OHD,
• créatinémie, 
• phosphatases alcalines.

CAUSES

L’hypocalcémie est fréquente, le plus souvent bénigne et transitoire, rarement révélatrice d’une maladie.

1 – Les hypocalcémies physiologiques transitoires

A la naissance, l’interruption du flux de calcium maternel fait passer le système fœtal dépendant principalement du PTHrp vers un système néonatal dépendant de la 25-OH vitamine D (liée aux réserves maternelles en vitamine D) et de la PTH du nouveau-né. L’inertie des parathyroïdes du nouveau-né (physiologiquement freinées in utero), l’arrêt de l’apport calcique maternel via le placenta, le taux élevé de calcitonine (hypocalcémiante), l’immaturité rénale et hépatique du nouveau-né limitant la production de 1,25-OH2 vitamine D font baisser physiologiquement la calcémie les 2-3 premiers jours de vie. 

L’hypocalcémie est une simple amplification de la baisse physiologique de la calcémie lors de cette adaptation extra-utérine. Les parathyroïdes tardent à sécréter de la PTH. La calcémie se normalise en quelques jours ou semaines. 

L’hypocalcémie néonatale transitoire est favorisée par une carence en vitamine D materno-fœtale (nouveau-né nourri au sein par une mère végétarienne, naissance en hiver ou au printemps, multipares en milieu défavorisé, diarrhées à rotavirus), un diabète maternel, l’exposition maternelle aux anti-convulsivants (phénytoïnes, barbituriques) ainsi que par hypoparathyroïdie réactionnelle aux hypercalcémies maternelles (hyperparathyroïdie, surdosage d’une hypoparathyroïdie).

Chez le prématuré, cette baisse est majorée par les faibles stocks calciques du squelette, qui passent de 8 à 30 g entre le 7^e et le 9^e mois) et par la baisse de la 25-OH vitamine D au cours du 1^er mois de vie (immaturité hépatique) qui entraîne, indépendamment de la supplémentation en vitamine D. Ce phénomène est amplifié chez les nouveau-nés prématurés ou ayant eu une souffrance fœtale, et en cas d’apports faibles de calcium, phosphore, vitamine D (hypocalcémie tardive au 3-4^e mois).

2 – Les hypoparathyroïdies congénitales

Elles donnent des hypocalcémies permanentes. La PTH est < 60 pg/mL et le traitement par dérivés actifs de la vitamine D ne peut être arrêté sans récidive de l’hypocalcémie. Dans 30 % des cas familiaux et 90 % des cas sporadiques, la recherche génétique reste actuellement négative. Les défauts génétiques identifiés sont : 

• Syndrome de Di George, le syndrome vélo-cardio-facial (90 % des cas : délétion 22q11 diagnostiquée par FISH) : hypoparathyroïdie avec hypoplasie des parathyroïdes, anomalies cardiaques, dysmorphie faciale, aplasie du thymus et fente palatine. Le tableau clinique est très variable et l’hypocalcémie peut être le seul symptôme ;
• mutations activatrices dominantes du CaSR : elles sont la deuxième étiologie par ordre de fréquence. Le récepteur au calcium des cellules parathyroïdiennes module la sécrétion de PTH. En cas de mutation activatrice un faux signal d’hypercalcémie est transmis et la sécrétion de PTH est freinée. Comme ce récepteur agit également au niveau du tubule rénal, cette hypoparathyroïdie associe hypocalcémie et hypercalciurie ;
• mutations dominantes gain de fonction de GNA11 ;
• mutations homozygotes perte de fonction de PTH (< 20 cas décrits) ;
• mutations TBCE (syndrome de Sanjad-Sakati ou « HRD syndrome » au Moyen Orient, avec dysmorphie faciale) (embryogenèse des parathyroïdes) ;
• mutations perte de fonction de GCM2 (formes récessives de révélation néonatale), de GATA3 (syndrome HDR), de TBX1.

3 – Résistances du tubule rénal proximal à la PTH 

• Des mutations sur le chromosome maternel (pseudohypoparathyroïdie 1A, PHP1A) et des défauts d’empreinte («épimutations ») de GNAS (pseudohypoparathyroïdie 1B, PHP1B) peuvent se révéler (voir de rares résistances de la thyroïde à la TSH) dès la période néonatale par une hypocalcémie, hyperphosphorémie, PTH élevée, pouvant s’associer à une hypothyroïdie congénitale ou seulement à une TSH élevée. 

• Des mutations de PRKAR1A peuvent donner une hypocalcémie avec P normal ou élevé, et PTH élevée, associée à une TSH élevée (résistance à la TSH) avec T4 normale ou basse : les patients sont faciles à reconnaître car il présentent des signes évidents cliniques et radiologiques d’acrodysostose.

4 – Hypocalcémie secondaire à une hypomagnésémie

L’hypomagnésémie inhibe la sécrétion de PTH au niveau des parathyroïdes et entraîne une résistance tubulaire à la PTH. La magnésémie dépend de l’absorption digestive et de la réabsorption tubulaire du magnésium, sans régulation hormonale. Les hypomagnésémies néonatales sévères sont donc dues à des anomalies congénitales de l’absorption intestinale du magnésium (gène TRPM6) ou du transport rénal du magnésium (gène paracellin-1).