La taille de naissance est normale dans la majorité des cas de GHD, insuffisances hypophysaires, hypothyroïdies congénitales, syndrome de Noonan (-1 DS), mutations de STAT5b, mutations d’IGFALS.
La petite taille de naissance est le plus souvent due au fait d’avoir deux parents petits (petite taille « idiopathique » –PTI ou ISS en anglais– en fait familiale) qui ont mis en commun de nombreux variants génétiques non pathologiques de gènes gouvernant la taille. On parle de retard de croissance intra-utérin (RCIU ou SGA) lorsque les parents sont de taille normale, mais la frontière nosologique entre PTI et RCIU reste actuellement assez floue.
Les deux catégories d’enfants ont une croissance fœtale inférieure à la moyenne normale à cause de facteurs génétiques chez la majorité des PTI, et de facteurs maternels-environnementaux chez la majorité des RCIU. Mais ces facteurs n’ayant pas été élucidés, la grande majorité des RCIU non syndromatiques restent actuellement inexpliqués. La plupart de ces cas incompris rattrapent leur déficit de taille dans les 2 années qui suivent la naissance (catch-up growth). On les interprète alors comme des défauts spécifiques de la croissance fœtale, de vrais retards spécifiquement intra-utérins que la croissance post natale efface.
Quant aux nombreux syndromes résultant d’anomalies plus ou moins sévères du développement connues des généticiens et qui comportent un RCIU, peu d’entre eux font l’objet de consultations en endocrinologie. Leur variété et leur nombre excluent de les aborder en détail. Ne sont cités ici que quelques RCIU que les endocrinologues pédiatres rencontrent spécifiquement.
1 – Syndrome de Turner
Il doit être cherché chez toute fille née ≤ 47 cm. Dans 95 % des cas, il entraîne une fausse couche précoce. Une augmentation de la clarté de la nuque et un hygroma kystique peuvent être détectés par l’échographie anténatale. Le caryotype prénatal peut être trompeur. Les nouveau-nés vivants (1 naissance/2 500 filles) ont constamment une taille réduite. Les signes typiques sont un lymphœdème des pieds et des mains, un cou palmé (pterygium colli), une implantation basse des cheveux et des oreilles, un palais ogival, une micrognathie, des paupières tombantes, un thorax large aux mamelons espacés. Mais ces signes sont loin d’être constants, et n’attirent pas l’attention à cette période de la vie, sauf s’ils sont très marqués. Un caryotype standard (30 cellules) suffit au diagnostic des monosomies (45,X0) et des mosaïques comportant > 10 % de cellules 45,X0 pour 90 % de celules 46,XX. Même lorsque l’échocardiographie fœtale semble normale, il faut rechercher après la naissance des anomalies cardiovasculaires (coarctation de l’aorte, bicuspidie de la valve aortique, retour veineux anormal) et rénales. Un FISH ou une PCR permet de détecter la présence de matériel Y cryptique (5 % des cas) qui commanderait une gonadectomie : ces examens ne sont pas prescrits en routine en l’absence de signes de masculinisation génitale.
2 – Mutations homozygotes et hétérozygotes d’ IGF1 (< 10 cas rapportés) (voir également)
Ils présentent tous un RCIU avec microcéphalie (voir signes dans l’enfance).
3 – Mutations homozygotes et hétérozygotes d’ IGF1R (35 cas rapportés) (voir également)
Le RCIU est la règle, variable mais souvent sévère, avec microcéphalie (50 % des cas), et malformations très diverses (cardiovasculaires, rénales, clinodactylie, dysmorphies faciales) et peu spécifiques (voir signes dans l’enfance).
4 – Mutations homozygotes et hétérozygotes de GHR
Elles se transmettent de façon dominante. Elles peuvent donner plus tard le tableau complet et sévère de syndrome de Laron, mais aussi des petites tailles, parfois extrêmes, sans aucune dysmorphie. La taille de naissance est plus ou moins diminuée, la croissance post-natale s’infléchit assez tôt et souvent sévèrement. IGFBP3 également. Le syndrome typique débute avec une taille de naissance de 42-45 cm, un poids de 2 500 g, et se traduit par des toutes petites mains et pieds (acromicrie), de petits organes, et une impression de grosse tête avec un front proéminent, un tout petit nez retroussé. L’IGF1 est effondré.
5 – Syndrome de Silver Russell
Les signes sont non spécifiques et variables selon les patients, les plus évocateurs étant la macrocéphalie et le front bombant. Un score dit « Netchine–Harbison » comporte :
- poids et taille de naissance < -2DS,
- taille à 2 ans < - 2DS,
- périmètre crânien > 1,5 DS,
- front protubérant,
- asymétrie corporelle (membres inférieurs > 0,5 cm, ou asymétrie des bras),
- difficultés d’alimentation et/ou BMI < - 2DS à 2 ans.
Le diagnostic est écarté si moins de 4 critères sont présents. Mais la faible spécificité de ce score < 40 % crée beaucoup de faux positifs.
L’analyse génomique, positive chez seulement 60 % des patients, montre une perte de méthylation en 11p15 (30 – 50 %) ou une disomie maternelle du chromosome 7 (5 – 10 %).
Les mutations d’IGF2 peuvent donner un phénotype très comparable au syndrome de Silver Russel avce un score de Netchine-Harbison ≥ 5/6.
Plusieurs RCIU syndromiques et/ou chromosomiques peuvent prêter à confusion avec le syndrome de Silver-Russell : syndromes de Bloom (mutations de RECQL3), Nijmegen (mutations de NBN), MOPD-II (mutations de PCNT), Meier-Gorlin (mutations de ORC1, ORC4, ORC6, CDT1, CDC6, 3-M (mutations de CUL7, OBSL1, CCDC8), Mulibrey (mutations de TRIM37), SHORT (mutations de PI3KR1), Floating Harbor (mutations de SRCAP), IMAGe (mutations de CDKN1C avec empreinte maternelle). Les mutations d’IGF1 et d’IGF1R donnent aussi de grands RCIU mais avec microcéphalie. Chacun de ces syndromes a ses signes propres que l’on peut facilement trouver dans la littérature. En l’absence de fractures, l’ostéogénèse imparfaite peut être difficile à distinguer du syndrome de Silver-Russell, car elle peut comporter un grand RCIU, une macrocéphalie et une asymétrie corporelle.
6 – Autres syndromes avec RCIU
Syndromes avec RCIU : aneuploïdies (trisomie 21), syndromes de Seckel, Cockayne, Bloom, Rubinstein-Taybi, Temple.
7 – Causes maternelles
Malnutrition, hypertension-toxémie, diabète mal équilibré, tabac, alcool, drogues.
