Chez les femmes souffrant d’insuffisance ovarienne précoce (IOP), l’hormonothérapie est indiquée. C’est notamment le cas après traitement gonado-toxique (chimiothérapie, radiothérapie, greffe de moëlle) pendant l’enfance ou l’adolescence. Ces femmes représentent aujourd’hui jusqu’à 0,5 % de la population générale. Les auteurs ont analysé et digéré la littérature, pour induire la puberté chez les filles pré-pubères et guider l’hormonothérapie chez les adolescentes et les jeunes femmes en proposant un schéma pratique.
1 – L’hormonothérapie de l’induction pubertaire
L’hormonothérapie de l’induction pubertaire est indiquée lorsque les filles qui survivent à un cancer infantile ou qui sont traitées par greffe de moëlle présentent un retard pubertaire et un tableau d’hypogonadisme hypergonadotrope. Elle vise à :
- déclencher les premiers signes pubertaires ;
- provoquer une poussée de croissance pubertaire ;
- parvenir à une féminisation satisfaisante ;
- développer la masse osseuse sans compromettre la taille ;
- assurer un développement utérin adéquat : cela diminue le risque de perte fœtale en cas de futures grossesses. Des études réalisées sur des patientes Turner montrent qu’une hormonothérapie précoce permet d’obtenir un volume utérin plus important.
Le calendrier et les modalités doivent tenir compte de la maturité psychologique de la patiente. Bien que certains auteurs identifient 12-13 ans comme l’âge idéal pour commencer l’induction de la puberté, les lignes directrices traitant des IOP dans le syndrome de Turner favorisent l’initiation du traitement entre 11 et 12 ans, afin de faciliter une bonne adaptation psychosexuelle. Un seuil sérique de FSH de ≥10 U/L à 10 ans ou plus est considéré comme un indicateur raisonnable de déficit ovarien nécessitant une induction pubertaire chez les filles atteintes du syndrome de Turner. Toutefois, le clinicien doit décider s’il convient de reporter l’induction pubertaire afin de laisser la possibilité d’une puberté spontanée.
Le moment de l’induction pubertaire peut affecter la taille finale des survivants d’un cancer infantile. Les patients exposés à une irradiation crânienne, crâniospinale ou du corps entier sont menacés d’une petite taille finale due à l’effet néfaste direct des radiations sur les plaques de croissance, soit à un GHD. Contrairement à une idée répandue, le report de l’induction pubertaire peut entraîner une diminution supplémentaire de la taille en fin de croissance.
Il y a accord sur le fait que l’induction pubertaire doit durer 2 à 3 ans, mais une induction plus courte peut être envisagée chez les filles diagnostiquées après 13 ans.
L’administration orale ou transdermique de 17βE est l’œstrogénothérapie préférée.
- Étant donné les effets néfastes de la radiothérapie pelvienne sur la maturation utérine, le choix de l’HT la plus efficace pour l’induction pubertaire est crucial chez les patientes irradiées. Le 17βE transdermique a donné les meilleurs résultats en termes de paramètres utérins. Des résultats contradictoires ont été signalés quant à l’efficacité du 17βE oral pour obtenir un développement complet du volume utérin, certains soutenant l’hypothèse d’une bonne réponse et d’autres déconseillant son utilisation dans ce cadre spécifique.
- Les survivants du cancer présentent un risque accru de faible masse osseuse, en raison des traitements liés au cancer entrepris pendant l’enfance (doses élevées de corticostéroïdes, irradiation corps entier, inhibiteurs de la tyrosine kinase). Le 17βE est de loin le plus efficace.
- Les patients traités par greffe de moëlle ont un risque de syndrome métabolique, contré par le 17βE.
- En outre, il convient de suivre une voie thérapeutique qui évite l’effet de premier passage hépatique. L’hyperplasie nodulaire focale du foie a une incidence plus élevée que dans la population générale. Étant donné que l’HT joue un rôle potentiel cette affection, l’utilisation de la voie transdermique 17βE peut être associée à une réduction de son incidence, bien qu’aucun essai spécifique n’ait encore été réalisé. Les patients présentant aussi une toxicité hépatique iatrogène chronique peuvent également bénéficier de l’évitement du premier passage hépatique.
- Les enfants survivants d’un cancer peuvent présenter un GHD. L’utilisation de la voie transdermique 17βE n’affecte pas les niveaux d’IGF-I et est donc adaptée à ce cas.
Pour toutes ces raisons, le 17βE transdermique est le premier choix parmi les médicaments utilisés pour induire la puberté dans le cadre spécifique des filles survivantes du cancer. Le 17βE oral ne doit être administré que s’il existe une contre-indication à la voie transdermique (mauvaise observance, GVH cutanée chronique pouvant affecter l’absorption d’œstradiol ou réaction locale aux patchs).
En outre, la disponibilité de patchs de 17βE à matrice découpable répond au besoin de faibles doses de départ destinée à imiter la lente progression physiologique de la puberté. Indépendamment du poids corporel, l’induction de la puberté commence généralement par des fractions progressivement croissantes de patchs matriciels de 25 microgrammes, disponibles dans la plupart des pays. Les auteurs suggèrent de commencer avec 1/8e de patch, à appliquer sur une peau sèche et propre en continu et à laisser in situ. Le patch doit être changé 1-2 fois par semaine, selon les instructions spécifiques de chaque marque. Il est également possible d’obtenir la même dose en appliquant 1⁄4 de patch pendant 3 jours consécutifs chaque semaine.
Les doses d’oestrogènes doivent être augmentées tous les 6 mois sur une période de 24 mois. L’évaluation clinique périodique des caractéristiques sexuelles secondaires et l’évaluation échographique du volume et de la morphologie de l’utérus peuvent guider le clinicien pour l’augmentation des doses.
Chez les patientes pour lesquelles un traitement antinéoplasique a été entrepris après l’apparition des signes pubertaires et qui ont donc connu un arrêt pubertaire, les œstrogènes peuvent être commencés à des doses un peu plus élevées et leur augmentation peut être plus rapide.
2-3 ans après le début de l’induction pubertaire, des saignements intermittents se produisent et un progestatif doit être ajouté aux œstrogènes pour protéger l’endomètre et obtenir des saignements réguliers. Une évaluation échographique est conseillée à ce stade pour démontrer la bonne épaisseur de l’endomètre avant de prescrire un progestatif.
La progestérone micronisée, administrée par voie orale à une dose de 100-200 mg par jour pendant 12-14 jours tous les 28 jours, est le premier choix en raison de son profil physiologique et sûr. 5-10 mg d’acétate de médroxyprogestérone ou 5 mg de noréthistérone par jour, administrés 12-14 jours tous les 28 jours, représentent des alternatives lorsque la progestérone micronisée est contre-indiquée ou mal tolérée.
Les progestatifs peuvent également être administrés par voie transdermique, car dans certains pays, des patchs combinés de 17βE et des progestatifs sont disponibles pour une administration continue ou séquentielle.
2 – L’hormonothérapie chez les jeunes patientes IOP post-pubères
L’hormonothérapie est indiquée chez toutes les filles et femmes post-pubères présentant un tableau clinique et biochimique de l’IOP. Ce paragraphe est axé à la fois sur les patientes post-pubères pour lesquelles l’induction pharmacologique de la puberté a déjà été entreprise en raison d’un arrêt pubertaire et sur les adolescentes et les jeunes femmes qui ont eu des règles spontanément mais qui ont connu une ménopause prématurée dans le cadre d’une affection iatrogène.
Les besoins et préférences des patientes, tels que la voie d’administration, la demande de contraception et le désir d’arrêt des saignements, doivent être pris en compte, ainsi que les contre-indications spécifiques.
Si aucune contraception n’est demandée, un traitement hormonal de substitution (THS), via des patchs transdermiques ou du gel vaginal de 17βE doit être fortement recommandé.
Le risque cardiovasculaire plus élevé que courent les survivants du cancer renforce l’indication d’une hormonothérapie transdermique ou vaginale basée sur le 17βE en premier choix de traitement, ainsi que le fait d’éviter l’effet hépatique de premier passage et le meilleur effet sur la masse osseuse.
Chez les adolescentes post-pubères/jeunes adultes survivantes d’un cancer de l’enfance avec IOP, le 17βE peut être administré soit par voie transdermique via des patchs libérant 50 à 100 µg 24 heures sur 24 (à changer deux fois par semaine ou chaque semaine selon les instructions), soit via un gel vaginal, avec des doses allant de 0,5 à 1 mg par jour.
Pour améliorer l’observance du traitement, on recommande l’utilisation de patchs combinant 17βE et progestatifs (17βE + lévonorgestrel, disponible dans différents pays). Des patchs combinés séquentiels (17βE administré en continu et progestatif administré de façon cyclique pendant 2 semaines toutes les 4 semaines) et continus (17βE et progestatif administré en continu) sont disponibles, respectivement pour induire ou éviter les saignements, selon la demande du patient.
Si les patches combinés 17βE et progestatif ne sont pas disponibles, le 17βE transdermique peut être administré en continu et le progestatif oral (ou vaginal) peut être ajouté de façon cyclique pendant 12-14 tous les 28 jours. Les doses de progestatif oral pour adultes dépendent des doses d’œstrogènes administrées. Les schémas séquentiels nécessitent 200 mg de progestérone micronisée orale (ou vaginale) pendant 12-14 tous les 28 jours ou 10 mg d’acétate de médroxyprogestérone pendant 12-14 jours par mois, ou 10 mg de dydrogestérone pendant 12-14 jours par mois. Les traitements continus nécessitent un minimum de 1 mg de noréthistérone orale, 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone orale et 5 mg de dydrogestérone orale par jour.
Parmi les progestatifs, la progestérone micronisée est le premier choix (risque moindre de maladie cardiovasculaire et de thrombo-embolisme veineux, protection de l’endomètre). Les seconds choix sont l’acétate de médroxyprogestérone, la dydrogestérone ou la noréthistérone.
Les patientes souffrant d’IOP iatrogène peuvent souffrir d’une diminution de la libido ou d’une altération de la fonction sexuelle en raison de faibles taux de testostérone circulante. En conséquence, les progestatifs ayant un effet anti-androgène pourraient aggraver l’hypoandrogénisme et devraient donc être évités. Lorsque l’administration transdermique est contre-indiquée (c’est-à-dire en cas de troubles cutanés diffus, tels que la GVH cutanée chronique) ou refusée par la patiente, le second choix de traitement doit être représenté par le 17βE par voie orale, administré à des doses adultes de 1 à 2 mg par jour. Un traitement hormonal oral combiné contenant 1 à 2 mg de 17βE et un progestatif est disponible dans plusieurs pays (c’est-à-dire 17βE + dydrogestérone, 17βE + acétate de médroxyprogestérone). Là encore, des formulations combinées séquentielles et continues sont disponibles.
La dose de 17βE doit être ajustée en fonction de la tolérance et du sentiment de bien-être de chaque femme.
Lorsque la demande de contraception ou sa meilleure acceptation sociale amène le clinicien à prescrire la pilule contraceptive au lieu d’un traitement hormonal de substitution, le choix doit être guidé par une évaluation des risques. Les pilules contraceptives basées sur le 17βE pourraient être préférées aux pilules contenant de l’EE, bien qu’aucune étude en double aveugle n’ait encore comparé systématiquement ces deux formulations.
Les femmes qui subissent une irradiation totale du corps en vue d’une transplantation de moelle osseuse ou les femmes qui ont survécu à un lymphome de Hodgkin ont une incidence accrue de cancer du sein. Un suivi strict est fondamental chez les patientes sous hormonothérapie (auto-examen des seins et imagerie annuelle à partir de 25 ans). Chez les jeunes patientes, comme celles incluses dans cette analyse, les tissus mammaires de haute densité peuvent affecter la précision diagnostique de la mammographie de dépistage. Il a été prouvé que l’IRM des seins augmente remarquablement la détection précoce du cancer chez les jeunes patientes dont la mammographie est négative et devrait donc être prise en compte lors de l’évaluation des jeunes femmes à haut risque.
