Un registre tenu par le laboratoire Eli-Lilly aux Etats-Unis (8 734 patients), Canada (710), France (1 544), Allemagne (2 580) et Japon (2 230) rapporte des résultats à court terme parfaitement rassurants [1]. Même si les cliniciens étaient libres de déclarer les évènements pathologiques à ce registre sans le contrôle de professionnels de la pharmacovigilance, il n’y a pas de raison de supposer une sous-estimation significative, dans la mesure où les endocrinologues étaient motivés pour analyser sérieusement la tolérance de l’hormone de croissance (en tout cas, on peut le supposer). Le recours à des registres nationaux [2] est évidemment plus rigoureux.

Premier cancer

Un mot de méthodologie. Le petit nombre de cas d’un type particulier de cancer survenant dans une communauté même relativement grande, comme les enfants traités par l’hormone de croissance, menace de produire des taux très instables en raison d’erreurs aléatoires. Un ou deux cas comparés à zéro peuvent peser sur l’analyse. Les taux par âge extraits d’un registre seraient beaucoup plus stables en raison de la taille plus grande de l’échantillon. Dans cette situation, le problème peut être abordé en utilisant les taux d’âge observés pour l’ensemble de la population du registre. On peut ensuite appliquer ces taux à la distribution par âge pour calculer le nombre attendu de cas de cancer spécifiques pour les patients traités, puis comparer le nombre attendu de cas aux cas observés. Cette approche est généralement utilisée par les registres d’état du cancer. Comme les fréquences des différents cancers varient selon le sexe, des calculs séparés sont effectués pour les hommes et les femmes. On calcule ainsi le standardized incidence ratio (SIR), qui rapporte les cas observés dans la population des enfants traités aux cas attendus si les patients faisaient partie d’une population générale non traitée. 

SIR = (Observed Cases/Expected Cases) x 100.

Dans l’article cité, les registres étaient américains et européens [3, 4], et le calcul du SIR a été effectué selon [5]. Les cas attendus pour chacun des types de cancer ont été calculés à partir des registres de la population générale. La comparaison d’incidence s’est effectuée ensuite pour chacun des types de cancer observés après traitement par hormone de croissance et une comparaison globale a résumé le risque de cancer.

Parmi 20146 patients traités par hormone de croissance collectés par Eli-Lilly, les types de tumeurs observés ont été : 1 sarcome d’Ewing (dans un syndrome de Turner), 1 ostéochondrome, 1 tumeur neuroendocrine (chez un patient ayant une neurofibromatose et des hamartomes), 1 gonadoblastome dans une dysgénésie gonadique, 1 lymphome T, 1 adénocarcinome rectal (dans un syndrome de Gardner), 1 lymphome B, 1 lymphome de Burkitt et 1 lymphome (dans un syndrome de Turner et un syndrome de Silver Russell), 1 schwannome chez un patient porteur d’un astrocytome, 2 germinomes.

Soit au total 14 cancers de types très variés, dont 7 survenus sur des terrains particuliers. D’après les registres, on aurait attendu 19,6 cas de cancer, ce qui donne une valeur de 0,71 au SIR (intervalle de confiance 0,39-1,20), une apparente diminution du risque de cancer.

Second cancer

Pour le risque de second cancer chez 1087 enfants traités par hormone de croissance après un premier cancer, le taux de récurrence observé a été de 74 patients (85 récurrences à cause de 7 patients à récurrences multiples) (6,8%) comparé à 9 sur 148 patients non traités (6,1%).

Vasculaire et métabolique

16 patients sur 21178 ont eu un accident vasculaire dans les suites du traitement par l’hormone de croissance. 13 d’entre eux sont survenus sur des terrains très pathologiques : transplantation rénale, gliome optique et anomalies cérébrales, gliome+astrocytome, 9 autres tumeurs cérébrales, 1 sarcome d’Ewing, 2 porteurs de facteurs de risque cardiaque. 

Pour le diabète de type 1, 19 cas ont été observés après traitement, là où 20,6 étaient attendus, donc pas de risque. 

Pour le diabète de type 2 en revanche, 18 cas ont été répertoriés, là où 4,8 étaient attendus, un excès de cas dû au syndrome de Turner (3 cas) et à des déficits hypophysaires organiques (8 cas) : ce diabète de type 2 est survenu entre 1 et >4 ans après le début du traitement. Il faut donc le dépister systématiquement, notamment chez ces patients à risque.

La mortalité

Evaluée avec le standard mortality ratio (SMR) calculé selon les mêmes principes que le SIR, elle était inférieure chez les patients traités par GH à celle de la population générale du même âge : l’effet de protection indiqué par le SMR à 0,61 (intervalle de confiance 0,44-0,82) ne serait donc pas négligeable. Il n’est pas impensable que la mortalité soit abaissée par la GH, mais cela devrait être étudié dans de très grandes cohortes internationales. Il serait très intéressant en ce cas d’identifier les types de patients concernés et les mécanismes de protection.

En conclusion

Les craintes nées des études antérieures hors France [6-9], et en France [10, 11], font désormais figure d’erreurs épidémiologiques d’interprétation. L’étude actuelle apporte sa pierre à l’édifice de la bonne tolérance de l’hormone de croissance, déjà appuyé sur plusieurs références et méta-analyses récentes [2, 12-19]. Il faut cependant émettre une importante réserve. Dans GENESIS, les patients ont été en moyenne traités à l’âge de 9,7 ans et le suivi moyen n’a été que de 4,2 ans, succédant à 4,9 ans de traitement. Le nombre de patients est grand, donnant un nombre très élevé d’années-patients, mais il ne s’agit que de données à brève échéance, qu’un suivi prolongé devra continuer de compléter. Une fois qu’une alerte est lancée, même peu fondée, il faut 30-40 ans pour lui répondre pleinement. C’est le principe de précaution.

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2. Savendahl L, Maes M, Albertsson-Wikland K, et al. Long-term mortality and causes of death in isolated GHD, ISS, and SGA patients treated with recombinant growth hormone during childhood in Belgium, The Netherlands, and Sweden: preliminary report of 3 countries participating in the EU SAGhE study. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: E213-7.
3. Institute NC. Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. In: National Institute of Health UDoHaHS, editor.; 2014.
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6. Watanabe S, Tsunematsu Y, Fujimoto J, et al. Leukaemia in patients treated with growth hormone. Lancet 1988; 1(8595): 1159-60.
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