Il s’agit de défauts du développement gonadique causés par une mosaïque de chromosomes sexuels («sex chromosome DSD»). Cette 3^e catégorie s’ajoute aux DSD vus précédemment, dont le caryotype sanguin est soit 46,XX DSD soit 46,XY DSD. Les gonades sont plus ou moins pathologiques selon leur composition chromosomique. 

1 – Les mosaïques 45,X0/46,XY

Les mosaïques 45,X0/46,XY sont une cause fréquente d’anomalie de développement de la gonade mâle peuvent donner une ambiguité des OGE, avec une variété d’anomalies des testicules et présence ou non d’éléments turnériens plus ou moins évidents en période néonatale. 

Des individus 46,XY perdent un chromosome Y au cours de leur développement somatique. Après la perte de l’Y, une partie variable de l’organisme devient composée de cellules 45,X0 : le caryotype est le plus souvent 45,X0/46,XY. C’est le cas des gonades, le contingent 45,X0 compromettant la fonction testiculaire. Mais c’est aussi le cas des OGE, où l’expression du récepteur des androgènes ( lié à l’X) est plus ou moins diminuée. Ceci peut causer des signes de syndrome de Turner, notamment au niveau du squelette, des reins, du cœur et des vaisseaux. C’est le caryotype gonadique et en partie le caryotype  génital qui sont à l’origine de l’anomalie du développement sexuel, mais l’analyse chromosomique se fait sur les lymphocytes circulants. Le pourcentage de cellules 45,X0 dans les lymphocytes varie de 10 % à > 90 %. 

Selon la proportion de cellules 45,X0 qu’elles contiennent, les gonades vont devenir soit des bandelettes fibreuses (streak gonads) soit des testicules dysgénétiques, soit des testicules à peu près normaux. La proportion de cellules 45,X0 n’étant pas la même dans chacune des gonades, il y a souvent asymétrie de celles-ci. C’est pourquoi > 80 % des cas sont décrits comme « dysgénésie gonadique mixte asymétrique » (mixed gonadal dysgenesis) : un testicule scrotal d’un côté avec cordons séminifères et épididyme, un testicule petit de l’autre côté ou rien de palpable (bandelette fibreuse). Les testicules dysgénétiques sont souvent cryptorchides. Dans une petite proportion de cas, les deux gonades sont descendues, l’une inguinale, l’autre scrotale. Plus rarement, les deux testicules sont en position scrotale. Les testicules sont plus ou moins dysgénétiques : dysgénésie gonadique dite « partielle » (partial gonadal dysgenesis, PGD) car un peu de sécrétion de testostérone et d’AMH est présente. Certains testicules n’ont pas de spermatogonies dans leurs tubes séminifères, d’autres ont des tubes bien différenciés. La plupart ont des cellules de Sertoli et des cellules de Leydig en très petit nombre. Il y a un risque de gonadoblastome. L’utérus est présent, hypoplasique, hémi-utérus, ou absent selon le nombre de cellules de Sertoli fœtales dans chacune des gonades.

Il y a un hypospade de sévérité variable (balano-préputial, pénien, péno-scrotal, périnéal). Le scrotum est plus ou moins asymétrique. Un micropénis est fréquent. La verge peut grandir sous l’effet de la testostérone.

Près de la moitié des patient(e)s ont des traits turnériens. La taille de naissance peut être réduite mais variable, parfois normale. Comme dans le syndrome de Turner, des anomalies rénales (30 %) ou cardiaques (15 %) peuvent être présentes. 

En résumé, le phénotype des enfants mosaïques 45,X0/46,XY est très variable (selon le caryotype gonadique et génital). Le conseil génétique devant une mosaïque 45,X0/46,XY détectée in utero doit intégrer cette incertitude, car la prédiction fondée sur l’analyse des amniocytes est hasardeuse. Les phénotypes observés peuvent être :

• un garçon ayant un testicule scrotal d’un côté, une cryptorchidie de l’autre côté, et un hypospade,
• un garçon ayant deux testicules palpables et asymétriques, un scrotum asymétrique, un hypospade,
• un garçon ayant une cryptorchidie bilatérale et un hypospade de degré variable,
• un garçon ayant un hypospade et une cardiopathie,
• une fille ayant une augmentation de taille du clitoris,
• un garçon dont les OGE paraissent normaux (Un nouveau-né ayant un DSD qu’on ne voit pas).

Biologie

• la testostérone est normale dans 2/3 des cas, diminuée dans 1/3, et répond à peu près normalement à l’hCG en période néonatale ;
• l’AMH est en moyenne basse pour un garçon ;
• le caryotype, à faire sur 100 cellules, révèle la mosaïque (30 cellules ne suffisent pas à détecter sûrement une mosaïque de 10 %). Il n’y a pas de corrélation entre la clinique et le pourcentage de mosaïcisme dans les lymphocytes. Un caryotype apparemment 46,XY où les cellules 45,X0 n’ont pas été vues peut induire en erreur. Le caryotype est plus rarement 45,X0/46,XY/47,XYY ou 45,X0/47,XYY.

2 – Mosaïques 46,XX/46,XY (10 % des anciens « vrais hermaphrodites »)

Le mécanisme est mal compris. Le mosaïcisme peut résulter d’un processus chimérique (cellules de deux zygotes différents), d’une mosaïque (deux populations cellulaires issues d’un même zygote), ou d’une mosaïque issue d’un zygote 47,XXY qui a perdu des cellules 47,XXY au début de l’embryogénèse. La proportion de cellules 46,XX et 46,XY varie selon les tissus chez un même individu. Un cas a montré un rapport 46,XX/46,XY de 23 :27 (tissu testiculaire), 13 :37 (tissu ovarien), 44 :6 (tissu cutané) et 5 :45 (lymphocytes), chacun des tissus étant compté sur 50 métaphases. Ces vrais hermaphrodites sont caractérisés par la présence de tissu ovarien (follicules) et de tissu testiculaire (tubes séminifères) chez le même individu. Le phénotype des OGE est souvent ambigu. Des structures müllériennes et wolffiennes peuvent être présentes. L’utérus est présent, hypoplasique, hémi-utérus ou absent selon la composition des gonades. 20 % de cellules 46,XY (Sertoli) peuvent suffire à une régression müllérienne complète. Nous avons vu auparavant que les vrais hermaphrodites étaient associés à un caryotype lymphocytaire 46,XX, dans 50 % des cas où les études moléculaires objectivent l’absence de chromosome Y. Les autres caryotypes peuvent être des mosaïques 46,XX/46,XY (40 %) ou 46,XX/47,XXY (10 %).

Une publication d’Eggers et al. préfigure une approche génomique globale des DSD. Le séquençage massif en parallèle (MPA) de 64 gènes connus pour donner des DSD (et de 967 gènes suspectés en donner) a donné les résultats suivants chez 326 patients DSD : dans les DSD 46, XX , un très mauvais rendement : 19% de mutations.