Ce cas peut paraître virtuel, mais correspond à une réalité qui se manifestera plus tard dans la vie. Ce DSD peut aussi être révélé en période néonatale par un caryotype fortuit, une enquête familiale, une insuffisance surrénalienne.

1 – OGE féminins normaux

1.1 – Mutations du récepteur des androgènes (AR, NR3C4) : « Insensibilité complète » aux androgènes (Complete Androgen Insensitivity Syndrome, CAIS) 

Le phénotype des OGE est féminin normal. Le problème diagnostique de ce DSD ne se pose donc en période néonatale que si un examen fortuit, ou indiqué pour d’autres raisons (diagnostic anténatal) ou suscité par l’histoire familiale, ou par une hernie inguinale, a révélé un caryotype 46,XY. Dans ces cas très peu fréquents, la biologie est typique, très anormale pour un nouveau-né de phénotype féminin.

Biologie (les 3 premiers mois de vie)

• la testostérone est élevée, autour de 0,30 ng/mL (1,2 nmol/L) ;
• l’AMH élevée, parfois même plus élevée que chez un garçon normal ;
• la LH est basse, autour de 0,7 UI/L, la FSH également.

1.2 – Mutations de gènes du développement testiculaire

Certains DSD 46,XY ont une dysgénésie gonadique « complète » (syndrome de Swyer) : streak gonads et utérus présent. On peut donc parler de DSD malgré l’absence d’anomalies visibles des OGE, qui sont féminins.

• mutations de SRY, les patientes ont deux bandelettes à la place des gonades, qui ne sécrètent ni testostérone ni AMH, et un utérus. Les OGE et OGI sont de type féminin, mais la fonction ovarienne est absente avec aménorrhée primaire. Le risque de tumeur gonadique est de 50 %. 60 mutations de la région HMG de SRY ont été rapportées, dans la majorité des cas des mutations de novo. Certaines mutations de la région HMG ont été trouvées chez des hommes normaux et fertiles (pères de dysgénésie gonadique complète 46,XY).

• mutations de NR5A1/SF1, elles donnent rarement une dysgénésie gonadique complète avec un phénotype féminin des OGE. Une insuffisance surrénalienne peut les révéler en période néonatale, chez un fœtus apparemment féminin.

• mutations de WT1, elles peuvent donner des OGE féminins normaux avec streak gonades sans syndrome WAGR, Frasier ou Denys-Drash détectable à la naissance.

• mutations hétérozygotes de SOX9, elles peuvent donner un phénotype féminin chez un individu 46,XY sans dysplasie campomélique.

• délétion de la région « Revsex » en amont de SOX9 : anomalie déjà décrite comme pouvant donner un phénotype féminin des OGE chez un individu 46,XY, avec une gonade gauche ressemblant à un ovaire et une bandelette à droite. L’AMH est basse. 

• délétion DMRT1.

• délétion de NR0B1 ou de la région Xp21.1-22.2 ou délétion en amont de NROB1 peut donner un phénotype féminin complet des OGE.

• mutations de DHH.

• mutations hétérozygotes de MAP3K1.

• délétion 9p.

• Régression testiculaire complète et précoce.

• Des anomalies des gènes GATA4, FOG2, WWOX, quoique suspectées, ne sont pas (encore) décrites comme causes de dysgénésie gonadique complète.

1.3 – Mutations homozygotes ou hétérozygotes composites du récepteur LHR

Dans les formes complètes, les patientes ont des OGE féminins avec des testicules cryptorchides et n’ont ni utérus ni trompes. La testostérone est effondrée, l’AMH normale ou élevée. La LH n’a pas été étudiée en période néonatale.

1.4 – Défauts de synthèse de la testostérone 

• Anomalie de la synthèse du cortisol et de la testostérone. le déficit complet en P450c17 (17 hydroxylase et 17-20 lyase) dans sa forme complète n’est pas reconnu à la naissance à moins que les testicules ne soient palpés dans les grandes lèvres ou en région inguinale (fausse « hernie de l’ovaire »). Des taux élevés de progestérone, corticostérone, 18-corticostérone et DOC sont spécifiques de ce défaut. L’AMH est normale.

• mutations de StAR : elles peuvent donner un phénotype féminin avec insuffisance surrénale. 

• Anomalie de la stéroïdogénèse testiculaire : les mutations homozygotes ou hétérozygotes composites du gène 17-ß-HSD type III sont caractérisées par des OGE de type féminin avec une cavité vaginale borgne et des testicules abdominaux ou inguinaux. 

1.5 – Mutations de SRD5A2 (5-alpha réductase de type II)

OGE féminins (< 10 % des cas), avec hypertrophie clitoridienne, fusion des lèvres, pas d’utérus, et testicules en position inguinale. On ne peut dire « OGE féminins normaux » que si l’examen clinique est peu vigilant.

1.6 – Dysgénésies gonadiques par mosaïque 45,X0/46,XY 

Certaines formes ne comportent pas d’ambiguité des OGE et vont de phénotypes féminins normaux au syndrome de Turner. L’involution très précoce des deux gonades en bandelettes intra-abdominales (« streak gonads ») induit l’absence totale de développement masculin : le fœtus est différencié sexuellement de façon féminine, avec un utérus n’ayant pas régressé. Les patientes ont un vagin plus ou moins développé. Les bandelettes ne produisent ni testostérone, ni AMH, ni inhibine B. LH et FSH sont plutôt élevées. Le diagnostic peut être porté plus tard chez :

• une adolescente en aménorrhée,
• une fille ayant des éléments du phénotype turnérien.

2 – OGE masculins normaux

Les testicules sont soit mal descendus, soit scrotaux.

2.1 – Mâles 46,XX : phénotype externe masculin normal

Diagnostic le plus souvent à la puberté devant un hypogonadisme ou infertilité. Les testicules sont le plus souvent mal descendus.

2.2 – Mosaïques 45,X0/46,XY

Les mosaïques 45,X0/46,XY peuvent ne donner aucune ambiguité des OGE, et s’accompagner de testicules plus ou moins petits et plus ou moins mal descendus, parfois aux limites de la normale, voire apparemment normaux et scrotaux. La proportion de cellules 45,X0 n’étant pas la même dans chacune des gonades, il y a souvent asymétrie. Dans > 80 % des cas, le phénotype est celui de « dysgénésie gonadique mixte asymétrique » (classical mixed gonadal dysgenesis) : un testicule scrotal d’un côté avec cordons séminifères et épididyme, un testicule petit de l’autre côté ou rien de palpable (bandelette fibreuse). Un hémi-utérus est la règle. La testostérone est normale dans 2/3 des cas, diminuée dans 1/3, et répond à peu près normalement à l’hCG en période néonatale. L’AMH est normale ou un peu abaissée. La verge peut être petite mais grandir sous traitement par la testostérone. 

Dans une petite proportion de cas, les deux gonades sont descendues, l’une inguinale, l’autre scrotale, parfois scrotales toutes les deux. Le scrotum est plus ou moins asymétrique Les bourrelets peuvent être striés et entièrement fusionnés. C’est la forme la plus proche d’un phénotype masculin normal. 

A cause de la mosaïque 45,X0, des anomalies turnériennes peuvent affecter d’autres tissus, donnant une coarctation de l’aorte ou des malformations rénales. La taille de naissance est plutôt petite mais variable. 

Les phénotypes cliniques d’une mosaïque 45,X0/46,XY peuvent être :

• un garçon avec des OGE masculins normaux, et 2 testicules scrotaux. La puberté sera normale ou nécessitera un traitement par la testostérone. Il pourra y avoir à l’âge adulte une azoospermie avec gonadotrophines élevées ou seulement une oligospermie, avec des gonadotrophines et une testostérone normales ; 
• un garçon de petite taille de naissance et des OGE normaux ;
• un garçon ayant de minimes anomalies du scrotum (asymétrie) et deux testicules palpables à peu près symétriques, ou un testicule inguinal d’un côté et un testicule scrotal de l’autre ;
• les individus 45,X0/46,X, isodicentric Y ont eux aussi un spectre phénotypique variable selon le degré de mosaïcisme pouvant donner des mâles phénotypiquement normaux ;
• un garçon génitalement normal avec des éléments turnériens.

Dans tous ces cas, la détection de la mosaïque est très importante à cause du défaut de reproduction et risque de tumeur testiculaire. Cette recherche est évidemment improbable lorsque le phénotype génital est normal ou presque normal. De plus, le caryotype des lymphocytes circulants ne révèle pas toujours la mosaïque.