1 – 46,XX DSD par excès d’androgènes

1.1 – Androgènes surrénaliens

Les mutations de POR (cytochrome P450 oxydoréductase) : masculinisation des OGE (Prader III-IV) et malformations squelettiques surtout crânio-faciales (syndrome d’Antley-Bixler). La 17-OHP modérément élevée peut révéler le diagnostic lors du dépistage néonatal du 21OHD. La réponse de la 17-OHP et du 21-désoxycortisol à l’ACTH est un peu augmentée. Les androgènes circulants sont bas ou normaux-bas. Du fait du déficit secondaire placentaire, la mère peut être virilisée (acné, pilosité, voix grave) en milieu et fin de grossesse, signes rapidement réversibles après l’accouchement. 

1.2 – Androgènes en provenance des gonades

DSD ovotesticulaires associés à : 

• des mutations de BRCA2 (avec microcéphalie), 
• des mutations de NR2F2 (avec cardiopathie congénitale, hernie diaphragmatique, blépharophimosis-ptosis-épicanthus inversus comme dans les mutations de FOXL2), 
• des mutations de ESR2 (avec atrésie anale, anomalies oculaires).

2 – 46,XY DSD par anomalie du développement testiculaire

2.1 – Mutations des gènes du développement testiculaire : « dysgénésie gonadique partielle »

• Délétions ou mutations de WT1. Les défauts de WT1 altèrent le développement testiculaire et des voies urinaires. Il y a 3 syndromes qui ne sont pas toujours évidents à reconnaître en période néonatale : 
• Syndrome WAGR : délétions hétérozygotes 11p13 incluant WT1, PAX6 et PRRG4 : tumeur de Wilms, aniridie, anomalies génito-urinaires, retard mental. Il peut s’y ajouter une obésité (WAGRO) si la délétion inclut BDNF. L’aniridie et d’autres anomalies oculaires sont évidentes à la naissance, orientent le diagnostic du DSD ; 
• les autres anomalies impliquant WT1 (syndromes de Denys-Drash et de Frasier) ne donnent pas de signes syndromiques congénitaux. Ces deux syndromes révèleront leur nature par une néphropathie. Il faut chercher une tumeur de Wilms ou un gonadoblastome si une mutation de WT1 est détectée devant un DSD ;
  • Syndrome de Denys-Drash (150 cas décrits) : mutations hétérozygotes faux-sens dans le domaine de liaison à l’ADN de WT1 : atteinte rénale précoce, large spectre d’anomalies DSD 46,XY, risque de néphroblastome et de gonadoblastome à suivre de près ;
  • Syndrome de Frasier : des mutations héterozygotes de WT1 (presque toutes dans l’intron 9) donnent le : DSD 46,XY, néphropathie glomérulaire vers 20 ans, risque de gonadoblastome ; 
• Dysplasie campomélique : mutations hétérozygotes de SOX9 : malformations squelettiques sévères (dysplasie campomélique) et une détresse respiratoire pouvant causer le décès. DSD 46,XY : OGE variant de masculins avec cryptorchidie à féminins virilisés.

2.2 – Autres anomalies rares associées à une dysgénésie gonadique partielle

• Délétions ou mutations d’ATRX (chromosome X) : alpha-thalassémie liée à l’X avec retard mental, dysmorphie faciale, anomalies cardiaques ou rénales, DSD de sévérité variable (80 % des cas), streak gonads, OGE féminins ou ambigus. Ces mutations donnent aussi les syndromes de Carpenter Waziri, Juber-Marsidi, Smith-Fineman-Myers.

• Monosomies 9p et les délétions terminales 9p21-p23 donnent une dysgénésie testiculaire 46,XY (cryptorchidie, hypospade ou ambigüité) qui peut s’associer à une dysmorphie faciale, parfois à une trigonocéphalie. 

• Syndrome génito-patellaire : délétions du gène DRMT1 : rotules absentes ou hypoplasiques, retard du développement, DSD 46,XY (DSD ovotesticulaire ou dysgénésie gonadique). 

• Syndrome génito-patellaire : délétion 9q33.3-q34.1 incluant LMX1B (rotules absentes), et NR5A1 (SF1) (DSD 46,XY). 

• Syndrome de Pallister Hall : mutations de GLI3 : polydactylie, anus imperforé, micropénis, hypospadias, scrotum bifide ou hypoplasique.

• mutations d’ARX (chromosome X) donnent une lissencéphalie, une absence du corps calleux, un syndrome hypothalamique avec instabilité de la température, un DSD avec ambiguité des OGE.

• mutations homozygotes ou hétérozygotes de DHH (Desert HedgeHog) peuvent entraîner des anomalies du développement testiculaire associées ou non à des signes syndromiques. Une mutation homozygote de DHH a donné une dysgénésie gonadique partielle et une polyneuropathie. 

• mutations du gène hedgehog acyl-transferase (HHAT) : chondrodysplasie, thorax étroit, naevi thoraciques, micromélie, brachydactylie, microcéphalie sévère, dysgénésie gonadique testiculaire. 

• mutations de FLNB : dysmorphie faciale et squelettique, OGE plutôt féminins avec utérus présent.

• mutations de ZFPM2 : cardiopathie congénitale et dysgénésie gonadique partielle.

3 – Anomalie de synthèse de la testostérone

3.1 – Défauts conjoints de synthèse du cortisol (surrénale) et de testostérone (testicule)

• La méthémoglobinémie de type IV a été associée à un 46,XY DSD par un déficit en cytochrome b5.

• mutations de DHCR7 (7-déhydrocholestérol réductase) : elles donnent le syndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLO) : microcéphalie, rétrécissement bitemporal, ptose palpébrale, racine du nez courte et élargie, narines antéversées (90 %), petit menton, anomalies cérébrales et squelettiques des extrémités, sténose du pylore, anomalies cardiaques, anomalie des lobes pulmonaires voire hypoplasie pulmonaire. L’hypospade et la cryptorchidie sont fréquents. Les testicules sont souvent cryptorchides ou mal descendus mais abaissables dans le scrotum, lui même souvent bifide. Les dérivés Müllériens sont souvent absents, cependant des sinus uro-génitaux ou des utérus bicornes ont été décrits. Le type 1 correspond aux formes hétérozygotes composites pour des mutations sévères et le type 2 à des mutations faux-sens moins sévères. 

3.2 – Anomalie de la seule stéroïdogénèse testiculaire

mutations homozygotes du gène POR (7q11.2) (P450 oxydoréductase). POR donne des électrons à tous les cytochromes P450 impliqués dans la stéroïdogénèse : P450c17, P450c21 et P450aro. Les garçons ont un hypospadias modéré à sévère, un micropénis et un syndrome d’Antley-Bixler : craniosynostose, synostose radio-humérale, incurvation fémorale, arachnodactylie et contractures articulaires. L’analyse des stéroïdes urinaires objective un défaut d’hydroxylation en C17 et C20. Une 17-OH-P modérément élevée peut permettre un diagnostic néonatal lors du dépistage du déficit en 21OHase. La réponse de la 17-OH-P et du 21-désoxycortisol à l’ACTH est modérément élevée.