Le syndrome de Noonan et les syndromes apparentés sont regroupés sous le terme de Rasopathies. Des mutations de PTPN11 sont retrouvées chez 40 % des patients Noonan, des mutations de H-Ras chez > 90 % des patients Costello, des mutations de K-Ras chez des patients Noonan ou Cardio-Facio-Cutané. Des mutations de nombreux gènes impliqués dans la voie Ras/MAPK ont été décrites : SOS1, RAF1, KRAS, BRAF, NRAS, MAP2K1, RIT1, SOS2, LZTR1, A2ML1, RASA2, MAP3K8, SPRY. La conséquence de ces mutations est une activation de la voie de signalisation Ras/MAPK.
La biologie est évocatrice de résistance à la GH :
- IGF1 en moyenne autour de – 2DS,
- réponse normale ou un peu élevée de la GH aux tests de stimulation.
• Syndrome de Noonan (1/1 000-1/2 500 naissances)
Dans les formes familiales, la transmission est autosomique dominante avec une expression variable. L’atteinte de la croissance est souvent modérée : la taille de naissance est en moyenne – 1 DS et la taille dans l’enfance -2 DS. Mais 60 % des cas sont sporadiques. La triade classique associe une dysmorphie faciale particulière, qui évolue avec l’âge, une cardiopathie (sténose des valves pulmonaires > cardiomyopathie hypertrophique) et un retard statural (80 % des patients). > 50 % ont un développement cognitif normal, 30 % des difficultés d’apprentissage, 10 % un retard mental modéré, 30 % une surdité et fréquemment des anomalies visuelles (strabisme, amblyopie, troubles de la réfraction, 90 %). Des malformations squelettiques (pectus, scoliose), rénales (rein en fer à cheval) et/ou une cryptorchidie, des anomalies dermatologiques (naevi multiples, taches café au lait, lentigines) et des troubles de la coagulation ainsi qu’un risque tumoral accru, en particulier de leucémies myélomonocytaires juvéniles (2-3 %). Lorsque des signes associés typiques sont présents, le diagnostic est facile. Mais des formes subtiles existent, et peuvent être confondues avec des petites tailles idiopathiques.
• Syndrome de Noonan avec lentigines multiples (anciennement dénommé LEOPARD)
La triade classique du syndrome de Noonan avec des lentigines, une surdité et une cardiomyopathie hypertrophique.
• Syndrome Cardio-Facio-Cutané
Anomalies de la peau et des phanères (cheveux et sourcils fins et épars, eczéma, ichtyose, parfois hyperkératose) et retard mental sévère.
• Syndrome de Costello
C’est une forme sévère du syndrome de Noonan : dysmorphie plus marquée, cardiomyopathie hypertrophique et troubles du rythme, retard mental et risque de rhabdomyosarcome et de neuroblastome, de cancer vésical chez l’adolescent)
• Association Noonan et neurofibromatose de type 1
