L’histoire du peuplement de la Sardaigne est celle d’un isolat géographique. Venus des côtes proches de la péninsule italienne, des groupes d’hommes et de femmes du Néolithique ont traversé la mer sur des embarcations assez précaires et ont donné naissance à une population qui s’est rapidement multipliée pour atteindre plusieurs centaines de milliers de personnes. Les Sardes, avec une taille moyenne masculine autour de 168 cm sont aujourd’hui une des populations européennes de plus petite taille [1]. Quelle est l’explication?

La taille humaine varie fortement d’une population européenne à l’autre. Le capital d’allèles d’une population dépend de son histoire, de ses fondateurs, du rythme de son expansion, de ses mélanges avec des immigrants, des facteurs culturels qui déterminent les mariages, des évènements environnementaux nutritionnels et infectieux qui ont facilité la survie et la transmission préférentielle de certains génotypes. En étudiant le capital d’allèles des Sardes modernes, on peut espérer mettre au jour des variations génétiques en rapport avec la petite taille. 

Le génome de quelques milliers de Sardes ont été étudiés [2]. La plupart des variants génétiques communs présents en Europe existent aussi en Sardaigne mais cette population insulaire isolée est enrichie de variants très rares ou absents partout ailleurs. L’analyse a utilisé le séquençage direct du génome entier. 

Deux variants de séquence ont été identifiés comme ayant un effet significatif sur la taille. Le premier, rs121909358, qui introduit un codon stop dans le gène GHR, est certes rare en Sardaigne (0,46-0,87% des individus) mais 100 fois moins rare que partout ailleurs (<0,01%). Cette mutation (en dessous de 1%, un variant est souvent appelé mutation) est bien connue des endocrinologues. A l’état homozygote, elle cause le syndrome de Laron (insensibilité primaire à la GH) [3]. Chez les Sardes, ce variant diminue la taille des hétérozygotes de 1,9-4,2 cm en moyenne. 30% des porteurs du variant présentent une extension du coude limitée et un degré anormal de rotation de l’humérus caractéristiques du syndrome de Laron. Deux autres variants rares connus pour être associés à l’état homozygote au syndrome de Laron dans des populations européennes et sud-américaines ont également été retrouvés à l’état hétérozygote chez les Sardes, mais avec une extrême rareté (< 0,003%). Ces variants, présents chez moins de 1% de la population à eux tous, n’expliquent en rien la petite taille globale de la population sarde. 

La possibilité pour certaines mutations de causer à l’état hétérozygote (effet dominant) le syndrome de Laron était déjà connue des endocrino-pédiatres. Mais il est peu probable que les Sardes hétérozygotes pour le codon stop du GHR aient consulté pour une taille de quelques cm inférieure à la moyenne. Voici un amusant exemple d’un diagnostic génétique fait à l’échelle d’une population en utilisant des méthodes sophistiquées d’analyse du génome entier. 

Le second variant  identifié (rs150199504) est situé dans le gène KCNQ1 soumis à l’empreinte parentale. La fréquence de l’allèle mineur est 7,7% en Sardaigne, versus < 1% partout ailleurs. Lorsqu’il est hérité de la mère, ce variant diminue la taille de 1,8 cm en moyenne. On savait depuis longtemps que les translocations et inversions perturbant la fonction de KCNQ1 peuvent entraîner un gigantisme de Beckwith-Wiedemann, ce qui suggère que les allèles associés à la petite taille des Sardes confèrent à l’inverse un gain de fonction [4, 5]. Aucun des deux variants n’explique la petite taille de la population. Présents chez un ancêtre fondateur, ils se sont répandus plus facilement dans une population isolée géographiquement. Mais le mystère de la petite taille des Sardes reste entier. 

Le séquençage de milliers de génomes sardes n’a rien éclairci sur les effets du reste du génome sur la taille. Les auteurs en ont été réduits, dans la discussion de leur résultats, à des hypothèses démographiques générales: la sélection des individus de petite taille a probablement commencé avant le peuplement de la Sardaigne, parmi les groupes de fermiers européens qui ont ensuite colonisé l’île. Mais on n’explique en revanche pas pourquoi les ancêtres néolithiques des Sardes se sont sélectionnés pour leur petite taille avant de peupler la Sardaigne où la petite taille s’est ensuite intensifiée de mariage en mariage. Les fondateurs de la population sarde semblent avoir été, au départ, des fermiers néolithiques partis des côtes méditerranéennes, probablement dans des pirogues. Ces fermiers étaient-ils tous petits ? Ou bien des fermiers plus petits que les autres ont-ils décidé de s’exiler par mer, à la recherche de nouvelles terres ? La traversée était-elle plus facile pour les plus petits, arrivés en plus grand nombre sur l’île ?

Quand la mutation du GHR est-elle apparue dans l’île ? Avec l’arrivée des premiers fermiers néolithiques ? Parmi les autochtones déjà installés ? Avec l’arrivée des Romains ? La première civilisation Sarde est la civilisation dite de Bonuighinu. Au 4^emillénaire avant JC, regroupée en villages, elle a pratiqué l’agriculture et gardait des contacts maritimes étroits avec la Corse, l’Italie et le Sud de la France. Des vestiges de céramiques et d’obsidiennes en attestent. Elle a été suivie de la civilisations des nuraghes, qui a duré de l’âge de bronze (1500 av JC) à l’âge de fer (500 avant JC) pour ne disparaître complètement qu’avec l’arrivée des Romains.

Références 

1. Arcaleni E. Secular trend and regional differences in the stature of Italians. J Anthropol Sci. 2012;90:233-7.
2. Zoledziewska M, Sidore C, Chiang CWK, et al. Height-reducing variants and selection for short stature in Sardinia. Nat Genet. 2015 Nov;47(11):1352-1356.
3. Laron Z. The syndrome of familial dwarfism and high plasma immunoreactive human growth hormone. Birth Defects Orig Artic Ser. 1974;10(4):231-8.
4. Lee MP, DeBaun MR, Mitsuya K, Galonek HL,et al. Loss of imprinting of a paternally expressed transcript, with antisense orientation to KVLQT1, occurs frequently in Beckwith-Wiedemann syndrome and is independent of insulin-like growth factor II imprinting. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Apr 27;96(9):5203-8.
5. Soejima H, Higashimoto K. Epigenetic and genetic alterations of the imprinting disorder Beckwith-Wiedemann syndrome and related disorders. J Hum Genet. 2013 Jul;58(7):402-9.