Les retards idiopathiques de la puberté sont classiquement traités, lorsqu’une indication de traitement est portée avec le patient et ses parents, par la testostérone, donnée mensuellement à dose croissante par voie intramusculaire. Ce traitement, s’il est bien mené, procure facilement une croissance de la verge, une pilosité pubienne, et un rythme normal d’érection et d’éjaculations. Le traitement est ensuite interrompu pour laisser la puberté centrale se déclencher et se traduire par l’augmentation du volume testiculaire. 

Un essai chez 30 adolescents a examiné les effets d’un inhibiteur de l’aromatase (letrozole, 2,5 mg/jour) dans les retards simples, en les comparant au traitement classique par la testostérone donnée à la dose de 1 mg/kg/jour [1]. Les inhibiteurs de l’aromatase avaient déjà été testés dans cette indication en association avec la testostérone [2] : ils avaient montré un gain de taille adulte de 6,5 cm en comparaison de patients traités par la testostérone seule (1 mg/kg im tous les mois pendant 6 mois). Le gain de taille était dû au blocage de la soudure des cartilages de croissance par le letrozole. Rien n’était dit de leur développement sexuel, mais les valeurs de testostérone pendant le traitement atteignaient 58-65 nmol/L chez les patients traités par testostérone et letrozole vs seulement 19-22 nmol/L chez ceux qui ne recevaient que la testostérone comme principe actif.

Les inhibiteurs de l’aromatase, en bloquant la conversion testiculaire en œstradiol, favorisaient donc la production gonadique de testostérone chez les adolescents. Cela avait été montré chez des hommes adultes d’une trentaine d’années [3] dont la testostérone avait augmenté de 45% en réponse à 5 jours d’anastrozole 10 mg/jour. 

Comme l’œstradiol contribue au feedback négatif de la testostérone sur l’axe gonadotrope, le blocage de l’aromatase libère la sécrétion de gonadotrophines chez les adultes [4, 5] et chez les adolescents [2].

L’étude récente a duré 6 mois et a confirmé l’augmentation de testostérone, inhibine B, LH et FSH sous letrozole seul comparé à la testostérone seule [1]. Parallèlement, la croissance testiculaire après 6 mois d’essai a été meilleure (7,2 mL vs 2,2 mL).

Ces observations, si elles sont confirmées, devraient qualifier les inhibiteurs de l’aromatase pour le traitement des retards simples. L’effet sur la croissance finale et la taille adulte tirera possiblement un bénéfice supplémentaire du blocage de la soudure des cartilages de croissance par l’inhibition de la production d’œstradiol locale et générale [6]. Avant d’en faire un traitement généralisé dans cette indication, il faudra aussi démontrer son innocuité. Celle-ci semble probable à court terme [7], mais devra être confirmée à moyen terme, notamment en termes de fertilité : on sait déjà que les inhibiteurs de l’aromatase semblent avoir un effet positif dans l’oligozoospermie [8-10], ce qui relativise a priori toute inquiétude portant sur la spermatogenèse.

Références

1. Varimo T, Huopio H, Kariola L, et al. Letrozole versus testosterone for promotion of endogenous puberty in boys with constitutional delay of growth and puberty: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet Child Adolesc Health 2019; 3:109-120.
2. Hero M, Wickman S, Dunkel L. Treatment with the aromatase inhibitor letrozole during adolescence increases near-final height in boys with constitutional delay of puberty. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 64:510-13.
3. Hayes FJ, DeCruz S, Seminara SB, et al. Differential regulation of gonadotropin secretion by testosterone in the human male: absence of a negative feedback effect of testosterone on follicle-stimulating hormone secretion. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:53-58.
4. Hayes FJ, Seminara SB, Decruz S, et al. Aromatase inhibition in the human male reveals a hypothalamic site of estrogen feedback. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:3027-35.
5. T’Sjoen GG, Giagulli VA, Delva H, et al. Comparative assessment in young and elderly men of the gonadotropin response to aromatase inhibition. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:5717-22.
6. Chagin AS, Chrysis D, Takigawa M, et al. Locally produced estrogen promotes fetal rat metatarsal bone growth; an effect mediated through increased chondrocyte proliferation and decreased apoptosis. J Endocrinol 2006; 188:193-203.
7. Rothenbuhler A, Linglart A, Bougneres P. A randomized pilot trial of growth hormone with anastrozole versus growth hormone alone, starting at the very end of puberty in adolescents with idiopathic short stature. Int J Pediatr Endocrinol 2015; 2015: 4.
8. Patry G, Jarvi K, Grober ED, et al. Use of the aromatase inhibitor letrozole to treat male infertility. Fertil Steril 2009; 92:829 e1-2.
9. Schlegel PN. Aromatase inhibitors for male infertility. Fertil Steril 2012; 98:1359-62.10. Shuling L, Sie Kuei ML, Saffari SE, et al. Do men with normal testosterone-oestradiol ratios benefit from letrozole for the treatment of male infertility? Reprod Biomed Online 2018.
10. Shuling L, Sie Kuei ML, Saffari SE, et al. Do men with normal testosterone-oestradiol ratios benefit from letrozole for the treatment of male infertility? Reprod Biomed Online 2018.