La liste des causes de déficits hypophysaires est loin d’être close. Grâce à la généralisation du CG array et des techniques d’analyse du génome, devenues accessibles à de plus en plus d’endocrino-pédiatres, de nouvelles causes génétiques de défauts hypophysaires, hormonaux et morphologiques apparaissent régulièrement dans la littérature.

Les auteurs du premier article [1] rapportent deux patients de la même famille porteurs de malformations faciale et d’anomalies hypophysaires. 

La première patiente est la petite fille d’un couple non consanguin en bonne santé. Elle est née à terme, à l’issue d’une grossesse normale, avec un retard de croissance portant quasi exclusivement sur la taille (poids– 0,6 DS, taille -2,5 DS, périmètre crânien -1,06 DS). La période néonatale a été marquée par des hypoglycémies transitoires. Par la suite, elle a présenté un retard de développement modéré et une cassure staturale. 
A 4,5 ans, elle ne mesurait que 83,5 cm (-4,2 DS). Elle pesait en revanche 15,5 kg (-0,1 DS) et présentait des signes dysmorphiques : un front proéminent avec des bosses frontales saillantes, des sourcils épars dans leur partie interne, des fentes palpébrales obliques, une racine du nez déprimée, un nez bulbeux, des oreilles basses implantées avec une agénésie bilatérale de l’hélix et un menton proéminent. Le périmètre crânien était normal à 52 cm (+ 0,3 DS). 
Il existait un GHD profond: IGF1 indétectable et pic de GH < 0,3 ng/mL aux 2 tests de stimulation et un taux faible de prolactinémie (3,1 ng/mL).
Il n’y avait apparemment pas d’autre déficit antéhypophysaire, en tout cas à cet âge, ni de diabète insipide. 
L’IRM montrait une hypoplasie de l’antéhypophyse associée à une post-hypophyse ectopique et une duplication de la tige pituitaire dans l’axe dorso-ventral. 
Le traitement par GH fut efficace.
Le père de la patiente présentait également des signes dysmorphiques, quoique bien plus modérés : des bosses frontales saillantes, des sourcils épars, un nez bulbeux, un philtrum marqué et un menton  pointu, mais aucun déficit statural. Son bilan hormonal hypophysaire était normal. Son IRM cérébrale révélait une hypoplasie antéhypophysaire et une post-hypophyse ectopique.
Un CGH array révéla une délétion de 343,7 kb en 3p12.3, emportant le gène ROB01, chez la patiente et son père.

Depuis 2017, des variants pathogènes de ROBO1 ont été identifiés chez quelques patients présentant une encéphalopathie associée à des malformations cérébrales  [5], une cardiopathie congénitale  [6], une épilepsie, avec autisme [7], ou un syndrome d’interruption de la tige pituitaire [8]. 

Les auteurs du second article [9] rapportent une nouvelle mutation homozygote de ROBO1. 

Il s’agissait d’un petit Japonais de 5 ans présentant un déficit antéhypophysaire multiple, un retard de développement psychomoteur et une déficience intellectuelle, une surdité de perception, un strabisme et des signes dysmorphiques. Son IRM montrait une interruption complète de la tige pituitaire, un corps calleux fin et une hypoplasie du mésencéphale et de la région pontique. Les parents, hétérozygotes, étaient asymptomatiques. 

ROBO1 est un des 4 gènes codant pour les récepteurs « Roundoabout » (Robo) de la famille des récepteurs aux molécules d’adhésion cellulaire neuronale. Ces récepteurs régulent la neurogenèse, la guidance axonale et la migration cellulaire [3, 4]. L’haplo-insuffisance de ce gène pourrait altérer la guidance des axones hypothalamiques vers l’hypophyse engendrant des anomalies malformatives de la région hypothalamo-hypophysaire Des variants pathogènes de ROBO1 ont été décrits dans des cas de déficience intellectuelle, de dyslexie et de malformations cérébrales. ROBO1 est aussi impliqué dans l’angiogenèse, la prolifération cellulaire et l’organogenèse, notamment le développement oculaire et cardiaque. Des anomalies de ROBO1 sont ainsi répertoriées comme causes possibles d’anomalies ophtalmologiques (strabisme, ptosis), cardiopathies congénitales et de hernies diaphragmatiques.

Message-clé

Il faut penser à l’haplo-insuffisance de ROBO1 lorsque sont associés des défauts hormonaux antéhypophysaires, GHD isolé ou déficits combinés, et des anomalies morphologiques de la post-hypophyse et de la tige pituitaire. Les patients présentant une haplo-insuffisance de ROBO1 doivent avoir une échographie cardiaque et un bilan ophtalmologique.

Références 

1. Scala M, Accogli A, Allegri AME, et al. Familial ROBO1 deletion associated with ectopic posterior pituitary, duplication of the pituitary stalk and anterior pituitary hypoplasia. J Pediatr Endocrinol Metab 2019; 32: 95-99.
2. Castinetti F, Reynaud R, Saveanu A, et al. Mechanisms in endocrinology: An update in the genetic aetiologies of combined pituitary hormone deficiency. Eur J Endocrinol 2016; 174:R239-47.
3. Blockus H, Chedotal A. Slit-Robo signaling. Development 2016; 143:3037-44.
4. Zhao J, Mommersteeg MTM. Slit-Robo signalling in heart development. Cardiovasc Res 2018; 114:794-804.
5. Calloni SF, Cohen JS, Meoded A, et al. Compound Heterozygous Variants in ROBO1 Cause a Neurodevelopmental Disorder With Absence of Transverse Pontine Fibers and Thinning of the Anterior Commissure and Corpus Callosum. Pediatr Neurol 2017; 70:70-74.
6. Kruszka P, Tanpaiboon P, Neas K, et al. Loss of function in ROBO1 is associated with tetralogy of Fallot and septal defects. J Med Genet 2017; 54: 825-29.
7. Monies D, Abouelhoda M, AlSayed M, et al. The landscape of genetic diseases in Saudi Arabia based on the first 1000 diagnostic panels and exomes. Hum Genet 2017; 136: 921-39.
8. Bashamboo A, Bignon-Topalovic J, Moussi N, et al. Mutations in the Human ROBO1 Gene in Pituitary Stalk Interruption Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102:2401-406.
9. Dateki S, Watanabe S, Mishima H, et al. A homozygous splice site ROBO1 mutation in a patient with a novel syndrome with combined pituitary hormone deficiency. J Hum Genet 2019; 64:341-46.