Depuis le début des années 1990, « l’evidence based medicine » a le vent en poupe. Prenons un cas typique de l’endocrinologie pédiatrique. Si un médecin veut prescrire de l’hormone de croissance à une fillette Turner, il voudrait disposer d’un maximum d’informations car il se sent aujourd’hui confronté à une double question, à titre personnel d’une part et pour donner d’autre part de bonnes indications aux parents, devenus eux aussi de plus en plus curieux et exigeants :

• La décision de traiter : des essais thérapeutiques (randomisés de préférence) éventuellement réunis en une « méta-analyse », ont-ils prouvé des résultats statistiquement significatifs de cette option thérapeutique ? La réponse est clairement oui, mais jusqu’où vont les résultats positifs ? 
• La prescription : des comparaisons de doses ont-elles été réalisées dans des essais dignes de ce nom, qui permettraient une prescription efficace ?

Ces deux questions s’imposent particulièrement à notre génération de médecins, consciente que dans de nombreux domaines thérapeutiques, la médecine fondée sur des preuves est un incontournable facteur de progrès. Pour intégrer la médecine fondée sur des preuves, l’endocrinologue d’enfants se tourne donc vers la méta-analyse des effets de l’hormone de croissance dans le syndrome de Turner. Il fait cela par facilité (il ne veut pas faire tout seul l’analyse critique de l’ensemble des publications parues sur le sujet), mais en pensant aussi que sa démarche cognitive obéit ainsi à la rigueur scientifique la plus exigeante.

De la méta-analyse qui vient de paraître [1], que retire-t-il ? Il remarque d’abord que seulement 9 études ou essais [2-12] ont été retenus sur 640 articles dont 54 essais. Ces 9 essais randomisés, très disparates médicalement parlant, ont inclus de 22 à 232 patients et ont été conduits entre 1986 et 2011 : ils reflètent ainsi la production de 25 ans d’endocrinologie pédiatrique, tous pays confondus. L’une des publications que nous jugeons les plus intéressantes [13]  manquait pour des raisons que nous n’avons pu identifier. Nous reparlerons de l’article manquant. 

Les doses d’hormone de croissance testées dans ces essais allaient du simple au double, de 32 à 64 µg/kg.jour, et avaient été données de façon continue pendant 1 à 7 ans en moyenne. Au début du traitement, les patientes avaient entre 9 mois et 16 ans, la plupart entre 2 et 12 ans, créant une grande hétérogénéité d’effets.

Les auteurs de la méta-analyse ne s’étaient pas inquiété de ces doses différentes, de cette hétérogénéité, car leur analyse était fondée sur des critères inspirés, non pas par la pertinence médicale des études, mais par des considérations purement et strictement méthodologiques. Ces critères étaient :

• d’exiger que le syndrome de Turner soit affirmé par le caryotype (un critère évident) ;
• de ne sélectionner pour l’analyse que des essais randomisés (fidélité au dogme régnant sur l’evidence based medicine) ;
• de demander une durée d’essai  > 1 an,  ce qui paraît bien court pour évaluer des résultats sur la croissance ;
• de n’utiliser que l’hormone de croissance recombinante ayant la même séquence que l’hormone humaine (ce qui exclut le peu d’études fondées sur les biosimilaires de l’hormone de croissance).

Le critère principal de jugement était le gain de taille finale. Dans la méta-analyse, il était en moyenne de 7,22 cm, soit +1,22 déviation standard de la population contrôle. Fort de cette information, l’endocrinologue pédiatre a une réponse positive à sa première question (oui, l’hormone de croissance augmente la taille adulte), et une réponse partielle à sa seconde question (pour une dose comprise entre 32 et 64 µg/kg.jour, le gain de taille adulte est seulement de 7,22 cm en moyenne).

Comme les femmes Turner ont une taille de 20 à 21 cm plus petite que les femmes des populations de référence [14-19], ce résultat moyen du traitement par l’hormone de croissance est encore loin du compte.

Pour le juger, laissons la parole à JC Carel dans son éditorial de 2005 [20], commentant les résultats d’un essai canadien randomisé (inclus dans la méta-analyse citée) qui avait trouvé une taille finale moyenne de 149 cm après environ 5 ans de traitement commencé vers 9 ans, comparés à 142,2 cm sans traitement [7]. La dimension qu’il introduit est de situer le résultat sur la taille dans un contexte sociétal plus général, et de poser la question sur le résultat « enviable » :

« L’augmentation de la taille chez les patientes atteintes du syndrome de Turner a pour objectif d’améliorer le bien-être et la qualité de vie.
Cependant, la taille ne se substitue pas à la qualité de vie et la plupart des études n’ont pas démontré d’effet de la taille sur les paramètres psychosociaux chez l’adulte et l’adolescent [21]. Notre analyse d’une cohorte de patientes Turner traitées en France dans les années 1990 a montré une qualité de vie liée à la santé perçue comme normale et une estime de soi inférieure à celle de la population en général [22]. Dans ce large échantillon de patients, nous n’avons détecté aucune influence de la taille sur les paramètres psychosociaux étudiés, y compris la qualité de vie liée à la santé, l’estime de soi et l’adaptation sociale. En revanche, lorsqu’on a demandé aux jeunes adultes de donner leur avis sur le traitement reçu, l’avis était favorable dans 88% des cas, neutre dans 9% et négatif dans 3%. Lorsqu’on leur a demandé d’estimer le gain minimal qui, selon eux, rendrait le traitement par la GH intéressant, ce chiffre était supérieur à 8 cm dans 64% des cas. Ainsi, les deux tiers de nos patients traités par l’hormone de croissance ne jugeraient pas que le traitement avait été « rentable » d’après les résultats moyens de l’essai canadien et de nombreuses autres études. En outre, la qualité de vie perçue comme étant liée à la santé était nettement inférieure à celle des autres patients, ce qui montre que des attentes irréalistes quant aux avantages du traitement par l’hormone de croissance pourraient faire en sorte que le traitement fasse plus de mal que de bien ».

Pourquoi des résultats meilleurs que ceux rapportés dans l’essai canadien seraient ils « des attentes irréalistes » ? Un commentaire plus percutant des résultats canadiens aurait pu se contenter de dire « 149 cm de taille adulte, c’est vraiment très peu… 5 ans de traitement pour un aussi médiocre résultat final c’est long … une dose moyenne de 30 µg/kg.jour n’est pas suffisante pour amener toutes les petites patientes autour de 155 cm, une taille ‘raisonnable’ ».

Au moment de mettre sa patiente Turner sous traitement par l’hormone de croissance, le médecin dispose désormais de ces indications et de ce commentaire, issus tous les deux d’essais fondés sur la « médecine fondée sur des preuves ». Quelles sont les données qui lui manquent ?

• Il hésite sur la dose à prescrire.
• Il se demande quel gain en taille adulte il pourrait obtenir chez sa patiente.

A ces deux questions, les endocrinologues néerlandais avaient déjà apporté au début des années 2000 une réponse qui devrait inspirer le traitement par l’hormone de croissance de la petite taille des patientes Turner [13, 23], beaucoup plus que la méta-analyse récente. Nos collègues ont en effet conduit pendant 8-9 ans un essai dose-réponse randomisé commencé à l’âge de 6,5 ans. Cet essai est donc conduit dans des conditions bien représentatives de la vie réelle et du traitement par l’hormone de croissance mis en œuvre par la majorité des endocrino-pédiatres. Voici ces résultats :

En un seul essai, cette étude a répondu à quasiment toutes les questions des endocrinologues de la croissance.

En conclusion, il ne reste plus à ces endocrinologues qu’à considérer de façon très pragmatique :

• qu’il vaut mieux oublier les résultats de la méta-analyse 2018 [1] qui sont très en deçà des résultats des meilleurs thérapeutes ;
• qu’il faut en effet regarder avec circonspection les essais, même méthodologiquement valables, ayant testé une dose non personnalisée et plutôt faible d’hormone de croissance ;
• que le simple bon sens laisse penser que des gains de taille > 15 cm seraient les bienvenus pour une majorité de patientes qui aimeraient s’approcher de 155 cm ;
• que pour les obtenir, il faut suivre les doses des endocrinologues des Pays-Bas ;
• et commencer comme eux une œstrogénisation à petites doses croissantes à partir de l’âge de 12,5 ans ;
• qu’il faut relativiser les considérations (partiellement biaisées) sur la qualité de vie et l’estime de soi. On ne voit en effet pas pourquoi une femme très petite jugerait mal sa qualité de vie ou perdrait son estime de soi, ce qui ne veut pas dire pour autant qu’elle « est bien dans sa peau » en mesurant 149 cm.

Un choix souvent ignoré : essai « explicatif » (quasiment 100% de la littérature) ou essai « pragmatique » (quasiment absent de la littérature médicale actuelle)

Deux buts différents peuvent être poursuivis par un essai thérapeutique. Rien ne peut mieux les illustrer que l’exemple choisi par Daniel Schwartz* concernant non pas la croissance des patients Turner, mais la croissance …. des haricots [24] que nous avons adapté à notre cas : « Un agronome veut comparer 2 engrais A et B dans une même race de haricots. S’il veut montrer la supériorité de A sur B dans l’absolu, il effectue la comparaison à égalité de terreau, de pluviosité, d’ensoleillement. Mais ce serait une erreur, car le problème est essentiellement pragmatique : il ne s’agit pas de tester l’hypothèse, de fait peu vraisemblable, d’« égalité » des 2 engrais, mais bien de choisir le meilleur. Pour cela, il faut donner à chacun ses chances optimales de croissance qui ne sont pas obligatoirement les mêmes et comparer les résultats dans un bilan Avantages/Coût ». C’est ce qu’on appelle l’attitude pragmatique. Elle n’a pas été utilisée pour le syndrome de Turner, ni d’ailleurs pour d’autres indications de l’hormone de croissance. Ce qui fonde les études de la littérature, c’est dans la totalité des cas, un essai « explicatif » (le terme n’est pas bien choisi). Le fabricant, l’autorité de mise sur le marché, ou les juges des publications, s’intéressent en priorité à l’efficacité de l’hormone de croissance. Pour la comparer à un groupe non traité, ou à un groupe mis à une dose différente, il est essentiel que les deux groupes de patients entrant dans l’essai soient très comparables. L’échantillon de patients dans ce type d’essai est sélectionné selon des critères d’optimisation méthodologique. La comparaison est effectuée par les tests statistiques de l’hypothèse nulle, et avec un calcul de p propice à la publication s’il est < 0,05. Lorsque c’est le cas, le fabricant est satisfait et la mise sur le marché est autorisée. Le problème n’est pas le même pour les endocrinologues pédiatres qui veulent entreprendre un traitement par l’hormone de croissance. L’essai est cette fois-ci « pragmatique » car il doit indiquer le traitement le plus efficace dans ses conditions habituelles d’emploi, de manière à opter pour l’un ou pour l’autre. Le traitement doit alors être testé avec ses conditions optimales d’efficacité : doses d’hormone de croissance personnalisées, définies par leur effet sur la vitesse de croissance (« target-to-treat »). Cette fois-ci, on ne se préoccupe aucunement de réaliser des conditions « égales », indispensables dans l’exemple précédent : dans un bras de l’essai, on pousse le traitement par l’hormone de croissance à son maximum d’efficacité (traitement A) en le commençant tôt, en le personnalisant par ajustement de la dose administrée à ses effets sur la vitesse de croissance, et on le compare par exemple à un traitement B, classique, administrant de façon non personnalisée 50 µg/kg.jour d’hormone de croissance aux patientes à partir du même âge que le traitement A, suivant en cela la dose règlementairement conseillée aux endocrinologues pédiatres français. Dans un tel essai pragmatique, le mode de comparaison des deux traitements est l’élément le plus original de la démarche proposée par Daniel Schwartz [24]. Elle ne fait en effet pas appel au test de l’hypothèse nulle, mais permet d’opter, sans test, pour celui des traitements qui a donné, dans l’essai, le meilleur résultat sous forme de score [24]. Cette démarche est tirée de la théorie de la décision. Le score sur lequel les traitements sont jugés dans un essai pragmatique doit intégrer des critères cliniques (la taille finale atteinte, essentiellement) et de qualité de vie (lourdeur du traitement, bénéfice perçu).

*Daniel Schwartz, (1917-2009) était polytechnicien. Maître de recherches à l’Inserm, il est ensuite directeur de recherche à l’Institut national d’hygiène et fondateur du Centre d’enseignement de la statistique appliquée à la médecine et à la biologie médicale (Cesam). Devenu en 1968 professeur à la faculté de médecine Paris Sud-Orsay, il a développé la biostatistique dans l’univers médical français.

Références

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