La croissance osseuse longitudinale se fait grâce à la plaque de croissance par prolifération, hypertrophie et production de matrices extracellulaires par les chondrocytes. Cette chondrogénèse intègre un réseau complexe de signaux endocriniens et paracrines, ainsi que des informations inter-cellulaires. Des mutations dans l’un des gènes qui affectent les chondrocytes et le processus de chondrogénèse entrainent des petites tailles [1]. L’analyse de l’exome a permis d’en trouver parmi les patients de petite taille « idiopathique », dont des mutations hétérozygotes du gène de l’aggrécane (ACAN) [2, 3]. Ces mutations sont parfois associées à une arthropathie précoce [2-4]. L’aggrécane est composant important de la matrice extracellulaire de la plaque de croissance [5].

Une équipe suédoise a identifié 19 mutations différentes du gène ACAN (11 codons stop, 7 mutations faux-sens, 1 modification de site d’épissage) chez 103 individus de petite taille appartenant à 20 familles différentes [6]. À la naissance, les patients ont un poids et une taille dans la partie inférieure de la normale (de -4,1 à 0,5 SDS pour le poids de naissance, et de -3,8 à 1,1 SDS pour la taille). Pendant l’enfance, le défaut de croissance s’accentue  (de -4,0 à -0,6 SDS). Les enfants sont bien proportionnés.

L’âge osseux est ou non avancé. Ceci est très différent des patients avec petite taille idiopathique qui ont le plus souvent des retards d’âge osseux de ≥ 2 ans [7, 8].

Dans certaines familles, les mutations étaient associées à une discrète hypoplasie de la face médiane et à un pont nasal plat (8 familles sur 20). Certains enfants avaient des bosses frontales, certains avaient une brachydactylie avec des pouces courts. Une arthropathie précoce a été signalée chez 12 des 20 familles, ainsi que des douleurs aux genoux. Les maux de dos étaient également une plainte fréquente.

L’aggrécane est un composant majeur des disques intervertébraux cartilagineux [9]. 

14 enfants avaient reçu de la GH. Leur taille a augmenté de +0,4, +0,7 et +1,0 SDS pendant la première, la 2e et la 3e année du traitement. 5 sujets ont reçu en plus des analogues de la GnRH, 1 a reçu un inhibiteur de l’aromatase (létrozole).

Références

1. Baron J, Savendahl L, De Luca F, et al. Short and tall stature: a new paradigm emerges. Nat Rev Endocrinol 2015; 11:735-46.
2. Nilsson O, Guo MH, Dunbar N, et al. Short stature, accelerated bone maturation, and early growth cessation due to heterozygous aggrecan mutations. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:E1510-8.
3. Quintos JB, Guo MH and Dauber A. Idiopathic short stature due to novel heterozygous mutation of the aggrecan gene. J Pediatr Endocrinol Metab 2015; 28:927-32.
4. Stattin EL, Wiklund F, Lindblom K, et al. A missense mutation in the aggrecan C-type lectin domain disrupts extracellular matrix interactions and causes dominant familial osteochondritis dissecans. Am J Hum Genet 2010; 86:126-37.
5. Roughley PJ and Mort JS. The role of aggrecan in normal and osteoarthritic cartilage. J Exp Orthop 2014; 1:8.
6. Gkourogianni A, Andrew M, Tyzinski L, et al. Clinical Characterization of Patients With Autosomal Dominant Short Stature due to Aggrecan Mutations.  J Clin Endocrinol Metab 2017; 102: 460-69.
7. Crowe BJ, Rekers-Mombarg LT, Robling K, et al. Effect of growth hormone dose on bone maturation and puberty in children with idiopathic short stature. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:169-75.
8. Wit JM, Rekers-Mombarg LT and Dutch Growth Hormone Advisory G. Final height gain by GH therapy in children with idiopathic short stature is dose dependent. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:604-11.
9. Sivan SS, Wachtel E and Roughley P. Structure, function, aging and turnover of aggrecan in the intervertebral disc. Biochim Biophys Acta 2014; 1840:3181-89.

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