• Meyerhoff N, Haffner D, Staude H, et al. Effects of growth hormone treatment on adult height in severely short children with X-linked hypophosphatemic rickets. Pediatr Nephrol 2018; 33:447-56.

Outre ses effets directs sur le cartilage de croissance, on pense que la GH stimule la croissance des patients en augmentant la réabsorption rénale du phosphate et donc les niveaux de phosphate sérique via l’IGF1 circulant.

Plusieurs études non contrôlées et deux études contrôlées avaient montré depuis une trentaine d’années que le traitement par GH est capable d’améliorer la croissance des enfants de petite taille atteints de rachitisme hypophosphatémique lié à l’X (XLHR) pour des périodes de traitement allant jusqu’à 3 ans [1-8]. L’une de ces études, quoique non randomisée [8], apportait des données prometteuses chez 19 patients XLHR porteurs de mutations de PHEX. Un traitement avec 67 µg/kg.jour d’hormone de croissance a été initié pour une période de 2 ans. À chaque visite de trois mois, la posologie de GH était ajustée à l’aide d’un protocole de dosage d’IGF1 avec une cible maximale d’IGF1 de 1,5 SDS. En réalité, l’IGF1 circulant est passé de -1 à 0 DS à 2 ans (12 patients pré-pubères), et de -1 à + 1 DS (7 patients pubères). Pour obtenir une vitesse de croissance optimale, les auteurs ont dû largement augmenter les doses de GH initiées à 67 µg/kg.jour pour atteindre des doses moyennes de 99 ± 30 µg/kg.jour à 2 ans, pouvant atteindre 150 µg/kg.jour chez certains patients. L’étude documente ainsi que les patients mutés de PHEX ont globalement un fort degré de résistance à la GH, et une très grande variabilité individuelle. 

Cependant, personne ne savait si le traitement par GH augmente finalement la taille adulte, comme suggéré dans deux essais non contrôlés du traitement par GH, incluant 9 patients au total [9, 10].

Une étude randomisée [11] a analysé la croissance jusqu’à la taille adulte de 5 patients traités par GH (57 µg/kg.jour). Malgré une différence moyenne de l’ordre de 4 cm, la taille adulte moyenne ne différait pas statistiquement à cause du petit nombre. La GH était bien tolérée ; elle n’a pas affecté la calciurie. Chez les patients sous GH, une augmentation transitoire du taux de PTH a été notée, comme déjà signalé [4], qui serait due aux effets de la GH sur l’homéostasie du phosphore [7]. Cela implique une surveillance attentive de la PTH et une adaptation de la posologie de la vitamine D chez les patients traités par la GH. 

Quelques conclusions s’imposent :

• Tester des doses de GH moyennes < 70-120 µg/kg.jour [8] a peu de chances d’obtenir des résultats optimaux, ou même significatifs.
• La variabilité importante des réponses individuelles impose de personnaliser les posologies et les protocoles thérapeutiques, et donc pas d’essai avec une dose fixe supposée valable pour tous les patients ! 
• Le traitement est beaucoup plus efficace dans l’enfance [8].

Les prochaines études utiles aux patients seront donc d’évaluer un traitement par l’hormone de croissance commencé tôt, à bonne dose, prolongé jusqu’à la fin de la croissance et personnalisé selon la réponse individuelle à la GH. Après 30 ans d’essais peu concluants, il serait temps de les conduire à une échelle internationale, seule capable d’assurer le recrutement de patients en nombre suffisant.

Références :

1. Lanes R and Harrison HE. Growth hormone therapy in a poorly growing child with hypophosphatemic rickets. J Endocrinol Invest 1990; 13:833-7.
2. Wilson DM, Lee PD, Morris AH, et al. Growth hormone therapy in hypophosphatemic rickets. Am J Dis Child 1991; 145:1165-70.
3. Saggese G, Baroncelli GI, Bertelloni S, et al. Long-term growth hormone treatment in children with renal hypophosphatemic rickets: effects on growth, mineral metabolism, and bone density. J Pediatr 1995; 127:395-402.
4. Haffner D, Wuhl E, Blum WF, et al. Disproportionate growth following long-term growth hormone treatment in short children with X-linked hypophosphataemia. Eur J Pediatr 1995; 154:610-3.
5. Reusz GS, Miltenyi G, Stubnya G, et al. X-linked hypophosphatemia: effects of treatment with recombinant human growth hormone. Pediatr Nephrol 1997; 11:573-7.
6. Seikaly MG, Brown R and Baum M. The effect of recombinant human growth hormone in children with X-linked hypophosphatemia. Pediatrics 1997; 100:879-84.
7. Zivicnjak M, Schnabel D, Staude H, et al. Three-year growth hormone treatment in short children with X-linked hypophosphatemic rickets: effects on linear growth and body disproportion. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:E2097-105.
8. Rothenbuhler A, Esterle L, Gueorguieva I, et al. Two-year recombinant human growth hormone (rhGH) treatment is more effective in pre-pubertal compared to pubertal short children with X-linked hypophosphatemic rickets (XLHR). Growth Horm IGF Res 2017; 36:11-15.
9. Baroncelli GI, Bertelloni S, Ceccarelli C, et al. Effect of growth hormone treatment on final height, phosphate metabolism, and bone mineral density in children with X-linked hypophosphatemic rickets. J Pediatr 2001; 138:236-43.
10. Haffner D, Nissel R, Wuhl E, et al. Effects of growth hormone treatment on body proportions and final height among small children with X-linked hypophosphatemic rickets. Pediatrics 2004; 113:e593-6.
11. Meyerhoff N, Haffner D, Staude H, et al. Effects of growth hormone treatment on adult height in severely short children with X-linked hypophosphatemic rickets. Pediatr Nephrol 2018; 33:447-56.