• Ibba A, Corrias F, Guzzetti C, Casula L, Salerno M, Di Iorgi N, Tornese G, Patti G, Radetti G, Maghnie M, Cappa M, Loche S. IGF-I for the diagnosis of growth hormone deficiency in children and adolescents: a reappraisal. Endocr Connect. 2020 Oct 1:EC-20-0347.R1.

Dans la plupart des pays développés, les endocrinopédiatres appliquent la règle qui définit officiellement le GHD : une réponse faible à 2 tests de stimulation des cellules somatotropes de l’hypophyse, avec un seuil de GH dans la circulation périphérique fixé pour ces uns à 5-7 ng/mL, pour les autres à 10 ng/mL. Le seuil à 10 ng/mL adopté par certains systèmes de remboursement devrait laisser la place à des valeurs plus basses (5,1 à 7 ng/mL) tenant compte de l’âge et du test de stimulation employé.

La vraie difficulté réside dans le fait que le GHD n’a, dans la majorité des cas, aucune définition objective, génétique ou « lésionnelle ». Il y a bien sûr des GHD génétiques dus à des mutations affectant la production de la GH, et des GHD lésionnels dus à des tumeurs ou des maladies. Mais ces GHD là, dont l’étiologie est démontrée, sont plus rares que les GHD « idiopathiques » qui ne sont définis que par une croissance anormale et des réponses basses à deux tests. La sécrétion de la GH, comme celle des autres hormones, obéit à des centaines ou des milliers de gènes interagissant au sein des cellules somatotropes, et qui peuvent combiner les effets de leurs variants pour donner une sécrétion basse. On n’imagine pas bien comment cette génétique archi-polygénique pourrait aider la pratique médicale actuelle.

Pour sortir de l’enfer d’une définition reposant sur les seuls tests de stimulation peu reproductibles et variables identifiant un cadre « idiopathique », les endocrinopédiatres se sont intéressés à l’IGF1, le messager de l’action de la GH dans les hépatocytes et les chondrocytes de la plaque de croissance. Si la GH est sécrétée en quantité insuffisante, on s’attend à ce que l’IGF1 soit produit en quantité insuffisante également dans ces tissus. Et comme on ne peut pas mesurer l’IGF1 dans la plaque de croissance, on se sert comme proxy de l’IGF1 produit par les hépatocytes que l’on dose dans la circulation. De la GH sécrétée à ses rythmes dans les veines hypophysaires à l’IGF1 produit par le foie dans la circulation générale, la route est longue et procède via de nombreuses étapes et voies moléculaires. De même a-t-on pensé se servir des dosages d’IGFBP3, lui aussi dépendant de la GH et produit surtout par le foie. 

En pratique, les auteurs ont mesuré l’IGF1 chez 63 cas de GHD génétiques ou lésionnels (organic GHD, OGHD), 79 cas de GHD sans étiologie (idiopathic GHD, IGHD, définis par des tests clonidine, argininine ou insuline), et 658 témoins ayant des tests où la GH était ≥ 7 ng/mL.
L’IGF1 variant avec l’âge, les auteurs ont utilisé les déviations standards plutôt que les concentrations absolues.
Les OGHD avaient un IGF1 variant entre -1,5 et -3,6 DS, les IGHD entre -0,8 et -2,3 DS, les enfants ayant des tests normaux et une petite taille entre -0,3 et -2 DS.
Logiquement, les auteurs concluent que si l’on combine un IGF1 à -1,5 DS à des réponses basses aux tests, on réduit à moins de 4% le taux de faux positifs [1], une bien meilleure approche du diagnostic de GHD qu’avec les seuls tests de stimulation.

Qu’en déduire en pratique ?

1. Si on veut faire le diagnostic de GHD « au large » pour pouvoir prescrire un traitement par GH au plus d’enfants possibles, il faut utiliser un seuil à 10 ng/mL, répéter les tests pour en trouver 2 en-dessous de ce seuil et ne pas exiger d’IGF1 bas.
2. Si on veut réserver le diagnostic de GHD à un cadre aussi stringent que possible, par exemple pour identifier des causes génétiques, il faut utiliser un seuil <7 ng/mL pour les tests et une valeur <-1,5 DS pour l’IGF1.
3. Et ne pas oublier que devant tout enfant dont la croissance ralentit nettement à un moment donné de l’enfance, une IRM cérébrale doit être réalisée, même si comme on l’évoque dans un autre article de cette série [2], son résultat est habituellement et heureusement négatif.

Références

1. Guzzetti C, Ibba A, Pilia S, et al. Cut-off limits of the peak GH response to stimulation tests for the diagnosis of GH deficiency in children and adolescents: study in patients with organic GHD. Eur J Endocrinol. 2016 Jul;175(1):41-7.
2. Oren A, Singer D, Rachmiel M, et al. Questioning the Value of Brain Magnetic Resonance Imaging in the Evaluation of Children with Isolated Growth Hormone Deficiency. Horm Res Paediatr. 2020;93(4):245-250.