Les effets de la GH varient d’un patient à l’autre, en partie pour des raisons génétiques. Les patients ont des variants de gènes qui conditionnent cette réponse. Comment les identifier ?  On peut facilement tester des gènes candidats appartenant aux voies moléculaires d’action de la GH.  Le récepteur de la GH, suspect évident, n’est pas le même chez tout le monde, il porte une délétion (d3) chez 30-40% des individus. Son effet sur la réponse à la GH, identifié en 2004 [1] et étudié depuis par de nombreuses équipes a été confirmé par une méta-analyse portant sur 1680 patients [2] à partir de 15 publications jugées statistiquement raisonnablement homogènes [3]. Cet effet n’est pas majeur (en moyenne +0,5 cm la première année pour les porteurs de la délétion d3. Pour la petite histoire, le variant GHRd3 semble jouer un rôle, au delà de la sensibilité à la GH ou peut être en rapport avec elle, dans la longévité masculine [4]. Les gènes IGF1BP3 ou SOCS2 ont fait l’objet de moins d’intérêt, malgré des premières publications positives chez des enfants brésiliens [5,6].  

Une autre approche est d’analyser des millions de variants à l’échelle du génome entier, sans idée préconçue, et de chercher leur association avec la réponse à la GH (genome wide association studies, GWAS). C’est ce qu’ont fait des centres d’endocrinologie américains, européens, et brésiliens en poolant 614 patients: 297 petites tailles « idiopathique », 276 déficits isolés en GH, et 65 nés petits pour l’âge gestationnel [7]. Les non spécialistes peuvent être impressionnés par les 2 millions de variants testés, mais ils ne représentent que 10% environ des variants du génome humain. Ils peuvent aussi être impressionnés par la proclamation des auteurs « le premier et le plus grand GWAS portant sur la réponse à la GH ». Mais les spécialistes des GWAS [8] savent qu’il faut réunir des centaines de milliers d’individus pour trouver les variants vraiment associés à un trait humain : par exemple 250-700 000 personnes pour les variants qui influencent la taille humaine [9], surtout si on s’adresse à des populations d’origine géographique différente, car chaque variant le fait chacun de façon minuscule.

Malgré des artifices statistiques, il n’est donc pas surprenant que le GWAS de Dauber et coll n’ait rien trouvé de robuste en analysant 614 patients traités par la GH. De plus les patients n’étaient pas très bien phénotypés et constituaient un ensemble hétérogène de diagnostics que les petits effectifs ne permettaient pas d’étudier séparément avec la moindre chance de succès. De plus, la petite taille « idiopathique » n’est sûrement pas génétiquement la même en Suède ou au Brésil.  Ils n’ont pas trouvé d’association avec le GHR ou avec IGFBP3. Sans indulgence, ils en ont déduit que la méta-analyse portant sur 1 680 patients avait dû constituer un faux positif. 

Avec 614 patients seulement, ils auraient dû souligner leur propre risque de faux positifs et de faux négatifs. Même si les résultats sont présentés de façon positive, comme presque toujours dans les publications modernes, c’est un peu la paille et la poutre.

La recherche sur la génétique de la réponse à la GH doit donc continuer. Sans complexe, les endocrinologues doivent continuer à tester des gènes candidats connus pour avoir un effet fonctionnel, comme le GHR, l’IGF1BP3, et d’autres bien sûrs, en accumulant des séries de patients de l’ordre de 200-1000, bien phénotypés, avec une même étiologie de petite taille [10] et avec un background génétique et géographique homogène [10,11]. En parallèle, l’approche GWAS doit bien sûr s’étendre pour atteindre des effectifs de 50 000-100 000 patients pour avoir une chance d’identifier de vrais contributeurs à la variabilité de la réponse à la GH. Il n’est pas facile de recruter de tels nombres sauf à mettre en commun de nombreux pays. 

Est-il si intéressant que ça d’identifier des variants qui ne jouent que sur une petite ou toute petite part de la variance de la réponse ? Il y a bien sûr une façon positive de répondre, en se référant à une médecine personnalisé, dite « de précision », qui permettrait de prédire l’effet de la GH au moment de la prescrire. Cette médecine personnalisée, appuyée sur la variabilité génétique des individus, sera sûrement utile à des maladies sérieuses, nécessitant le choix entre des thérapies complexes, comme les cancers, la sclérose en plaque, l’hypertension artérielle, pour ne citer qu’elles. Dans le cas de la GH, il suffira de donner une dose supérieure aux moins bons répondeurs… que l’on peut repérer sans aucune étude génomique…. simplement en regardant leur réponse initiale aux premières doses de GH J [12].

References

1. Dos Santos C, Essioux L, Teinturier C, et al. A common polymorphism of the growth hormone receptor is associated with increased responsiveness to growth hormone. Nat Genet. 2004. 36:720–724.
2. Wassenaar M J E, Dekkers O M, Pereira, et al. Impact of the exon 3-deleted growth hormone (GH) receptor polymorphism on baseline height and the growth response to recombinant human GH therapy in GH-deficient (GHD) and non-GHD children with short stature: a systematic review and meta-analysis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2009, 94(10), 3721-3730.
3. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, et al. Measuring inconsistency in meta-analyses. 2003, BMJ 327:557–560.
4. Ben-Avraham D, Govindaraju D R, Budagov T, et al. The GH receptor exon 3 deletion is a marker of male-specific exceptional longevity associated with increased GH sensitivity and taller stature. 2017, Science advances, 3(6), e1602025.
5. Costalonga EF, Antonini SR, Guerra-Junior G, et al. The -202 A allele of insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP3) promoter polymorphism is associated with higher IGFBP-3 serum levels and better growth response to growth hormone treatment in patients with severe growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:588–95
6. Braz A F, Costalonga E F, Trarbach E B, et al. Genetic predictors of long-term response to growth hormone (GH) therapy in children with GH deficiency and Turner syndrome: the influence of a SOCS2 polymorphism. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2014, 99(9), E1808-E1813.
7. Dauber A, et al. A Genome-Wide Pharmacogenetic Study of Growth Hormone Responsiveness. J Clin Endocrinol Metab, 2020, 105(10), doi:10.1210/clinem/dgaa443
8. Visscher P M, Wray N. R, Zhang Q, et al. 10 years of GWAS discovery: biology, function, and translation. The American Journal of Human Genetics. 2017, 101(1), 5-224.
9. Yengo L, Sidorenko J, Kemper, K. E., et al. Meta-analysis of genome-wide association studies for height and body mass index in∼ 700000 individuals of European ancestry. Human molecular genetics. 2018, 27(20), 3641-3649.
10. McClellan J, King M C. Genetic heterogeneity in human disease. Cell. 2018, 141(2), 210-217.
11. Sohail M, Maier M, Ganna A, et al. Polygenic adaptation on height is overestimated due to uncorrected stratification in genome-wide association studies. Elife. 2019, 8, e39702.
12. Bougnères P. The Exon-3 Deletion of the Growth Hormone Receptor (GHR) Gene Still Has a Limited Impact in Clinical Endocrinology, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2010, 95, 1, 56–59.