La séquence d’ADN d’un individu peut influencer sa taille de deux façons. Premièrement, des mutations rares de régions codantes peuvent affecter l’expression d’un gène clé de la croissance en modifiant la protéine codée et sa fonction. Les endocrinologues de la croissance connaissent une poignée de gènes dont les mutations (ou les délétions) causent des très petites tailles : le gène de l’hormone de croissance, de son récepteur, des effecteurs de son action sur les chondrocytes (STAT5b), le gène d’IGF1, de son transporteur ALS, du récepteur d’IGF1, auxquels on peut ajouter des gènes du développement des cellules somatotropes au sein de l’hypophyse (comme PROP1) et des gènes de petite taille « osseuse ». Les endocrinologues cherchent ces mutations diverses en utilisant des critères cliniques et des dosages de GH, GH-BP, IGF1, ALS. Il y a aussi des gènes dont les mutations causent des syndromes où la petite taille est associée à d’autres manifestations phénotypiques sévères.
A côté des maladies génétiques de la croissance, qui touchent un tout petit nombre d’individus mutés, il y a les variations naturelles, non pathologiques, de la séquence d’ADN, qui influencent la taille des individus et des populations. Ce ne sont pas des mutations anormales, qui modifient profondément la fonction d’une protéine. La plupart sont situés dans la séquence non codante du génome. Ces variants, issus de l’évolution de l’espèce humaine, sont rares ou fréquents selon l’histoire des groupes humains chez qui ils sont apparus dans le passé. Ils peuvent être neutres, sans effet sur la santé, la fécondité, la survie et s’être transmis dans la population où ils sont nés, au gré des évolutions démographiques. Mais ils peuvent avoir eu des effets phénotypiques favorables, qui ont favorisé leur transmission au fil du temps ou à une époque environnementale donnée du passé de cette population. Par exemple, un peuple berger peut avoir tiré un intérêt démographique majeur d’un variant génétique permettant une meilleure assimilation du lait de vache. Un peuple soumis au paludisme peut favoriser la propagation trans-générationnelle d’un variant protecteur.
Que sait-on des variants de séquence qui influencent la taille ? Leur fréquence change d’une population à l’autre, et au sein d’une population d’un individu à l’autre. Plusieurs études, impliquant des dizaines de milliers d’individus de différents peuples européens, nous les ont fait découvrir. Ces études reposent sur la technique génomique de GWAS qui analyse des points du génome humain connus pour varier entre individus et entre populations. Ces points sont des millions. Parmi eux, les variants associés à la taille sont des centaines, et probablement des milliers. Chacun d’entre eux a sur la taille un effet minuscule (< 3 mm), à la différence d’une mutation pathologique qui altère la séquence d’un des gènes clé évoqué précédemment. On estime que 700 variants différents déterminent à eux tous à peine 16% (!) de la variance de la taille dans les populations européennes [2, 3, 4, 5, 6, 7]. Chaque individu a son génotype personnel combinant ces variants, et se trouve prédisposé à atteindre une certaine taille. Cette prédisposition, on l’a compris, est très relative : elle ne fixe pas la taille, mais contribue à la déterminer. Le reste de la variation de la taille vient d’ailleurs : variants génétiques non encore identifiés, variations épigénétiques, et facteurs environnementaux inconnus.
On peut aujourd’hui analyser le génome entier des individus grâce au séquençage « de nouvelle génération » : soit en se limitant aux parties codantes du génome (exons des 20 000 gènes), soit même en séquençant toute la séquence du génome, codante ou non codante. En faisant cela, on ne se confine plus aux points du génome connus pour varier qui font l’objet des études GWAS.
Références
- Zoledziewska M, Sidore C, Chiang CWK, et al. Height-reducing variants and selection for short stature in Sardinia. Nat Genet 2015; 47:1352-56.
- Lango Allen H, Estrada K, Lettre G, et al. Hundreds of variants clustered in genomic loci and biological pathways affect human height. Nature. 2010 Oct 14;467(7317):832-8.
- Robinson MR, Hemani G, Medina-Gomez C, et al. Population genetic differentiation of height and body mass index across Europe. Nat Genet. 2015 Nov;47(11):1357-62.
- Turchin MC, Chiang CW, Palmer CD, et al. Evidence of widespread selection on standing variation in Europe at height-associated SNPs. Nat Genet. 2012 Sep;44(9):1015-9.
- Wood AR, Esko T, Yang J, et al. Defining the role of common variation in the genomic and biological architecture of adult human height. Nat Genet. 2014 Nov;46(11):1173-86.
- Yang J, Benyamin B, McEvoy BP, et al. Common SNPs explain a large proportion of the heritability for human height. Nat Genet. 2010 Jul;42(7):565-9.
- Yang J, Bakshi A, Zhu Z, et al. Genetic variance estimation with imputed variants finds negligible missing heritability for human height and body mass index. Nat Genet. 2015 Oct;47(10):1114-20.
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